呼吸係統感染是兒童最常見的疾病，居兒科門診就診和住院病因的首位，包括上呼吸道感染(如普通感冒、急性中耳炎、扁桃體炎、鼻竇炎等)和下呼吸道感染(如支氣管炎、肺炎等)。反複呼吸道感染指1年以內發生次數頻繁、超出正常範圍的上、下呼吸道感染[1]。反複的呼吸道感染是困擾家長和醫師的常見問題，患兒需要經常就醫，經常使用抗生素和住院治療，甚至需要外科手術(如中耳炎)[2]。反複呼吸道感染不僅影響小兒生長發育，也使家長承受巨大的精神與經濟負擔。

目前認為，機體免疫功能低下是造成反複呼吸道感染的主要原因，所以多主張采用免疫調節劑進行防治。免疫調節劑泛指調節、增強、興奮和恢複機體免疫功能的藥物，能增強淋巴細胞對抗原的免疫應答能力，提高機體內IgA、IgG水平，從而減少呼吸道感染的次數。目前臨床應用的藥物包括化學性免疫刺激劑(如匹多莫德、左旋咪唑)、生物製劑(如轉移因子、胸腺肽)、細菌提取物(如卡介苗多糖、細菌溶解產物)等，臨床療效不一。隨著微生態學的進展，研究發現，益生菌能通過調節機體免疫功能，改善個體健康狀況;係統評價表明，益生菌可有效預防呼吸道感染，減少急性呼吸道感染患病次數，減輕感染症狀的嚴重性並縮短病程[3-5]。

1 腸道菌群與免疫

現代微生態學研究證實，腸道菌群對兒童重要的生理功能諸如免疫、代謝、營養等的發育成熟過程起著決定性的作用。腸道菌群是驅動出生後免疫係統發育成熟和誘導免疫反應平衡的基本(原始)因素。腸道相關淋巴組織(GALTs)是抗原遞呈細胞的抗原遞呈部位，其結構能夠影響淋巴細胞的功能，包括引起炎症和誘導免疫耐受等，全身70%～80%的免疫細胞分布在GALTs中;研究發現，GALTs的生成和成熟，CD4+T細胞、調節性T細胞、Th1或Th2反應以及Th17 T 細胞的擴增都需要腸道菌群的參與[6]。

腸道菌群對免疫係統的作用是多方麵的，既可對固有免疫反應，又可對適應性免疫反應;既可對黏膜免疫係統，又可對全身免疫係統。腸道菌群通過調解下列通路而影響全身免疫係統：增加腸道外T細胞的數量、產生短鏈脂肪酸(SCFA)、增強口服耐受及控製炎症等[6]。研究證實，雙歧杆菌能通過刺激免疫細胞分泌白介素(IL)-1和IL-6，促進B淋巴細胞的分化成熟，增強自然殺傷細胞(NK細胞)的殺傷功能和T淋巴細胞的增殖[7]。腸道菌群的作用可以歸納為：(1)促進出生後腸道黏膜免疫係統和全身免疫係統的發育成熟;(2)刺激腸道分泌sIgA;(3)參與口服免疫耐受的形成，包括對無害食物和腸道菌群的耐受;(4)均衡細胞因子合成和釋放而調節腸道免疫炎性反應，並且通過抑製腸道黏膜過度生成炎症因子，降低係統全身性免疫應答反應[8]。

腸道菌群具有防禦感染與增強腸道屏障功能， 對外來致病菌及條件致病菌的入侵具有較強的生物拮抗作用; 腸道細菌的代謝產物如SCFA可影響白細胞向炎症遷移和破壞病原微生物的能力， 這種作用通過細胞因子、 花生酸類和細胞趨化因子的生成來實現[9]。腸道菌群也參與腸道外組織的抗感染過程，目前研究較多的是腸道菌群在肺部感染中的免疫作用。肺組織對外來感染的早期固有免疫是腸道菌群通過NOD樣受體(NLRs)進行係統調節的，腸道菌群還通過調節肺樹突狀細胞控製IgA的生成[10-11]。最新的研究證實， 腸道菌群缺失的小鼠對肺部肺炎克雷伯杆菌的清除能力有明顯缺陷， 同時伴有IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎症因子減少， 提示腸道細菌對於腸道外其他器官黏膜的抗菌功能有影響[10，12] ; 腸道菌群還能增強宿主對肺炎球菌、 金黃色葡萄球菌肺炎的抵抗力[13-14]。腸道菌群對呼吸道的作用不僅是能調節肺部的抗菌免疫力，還能促進肺部的抗病毒防禦功能： 動物模型發現， 無菌小鼠或抗生素處理的小鼠其抗流感病毒的先天性和獲得性免疫反應顯著下降，腸道共生菌能夠通過刺激炎性小體和誘導先天性免疫分子來提高機體的抗病毒免疫反應[15]; 流感病毒感染腸道菌群通過上調Toll樣受體7(TLRs7)信號通路激活炎性小體而發揮呼吸道黏膜抗病毒免疫[16]; 腸道菌群還參與調節肺部TH17介導的抗真菌免疫[17]。

2 益生菌防治呼吸道感染的機製

益生菌是指一定數量的、能夠對宿主健康產生有益作用的活的微生物。和腸道菌群一樣，益生菌不僅在胃腸道發揮免疫作用，還可以影響全身免疫係統，此作用是由益生菌的促進黏膜免疫係統發育成熟和對黏膜免疫係統的調節作用介導的。黏膜免疫係統是指廣泛分布於胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺體處的淋巴組織， 是發揮局部免疫功能的主要場所， 其中腸道是體內最大的免疫器官。各個部位的黏膜免疫不是孤立的， 而是存在相互緊密聯係的關係，腸道黏膜免疫係統中激活的T細胞和B細胞，能夠到達多個黏膜相關淋巴組織(包括腸道、 呼吸道、 生殖道等)， 發揮針對同一抗原的免疫反應，這種情況稱為共同黏膜免疫係統; 這構成了口服腸道益生菌能夠對呼吸道黏膜免疫發揮作用的基礎。

Yoda等[18]發現，給予無活性乳酸杆菌的肥胖鼠肺內，細胞因子和其他免疫分子mRNA表達顯著增加，表明攝入乳酸杆菌可以促進肺部免疫，從而抵抗肺部的感染。Khailova等[19]利用敗血症模型鼠證實鼠李糖乳杆菌(LGG)和長雙歧杆菌可以減輕全身敗血症感染時肺部的炎性細胞浸潤，並減少IL-6、TNF-α的表達。喂食乳杆菌可以減少小鼠鼻腔的病毒滴度，同時伴有NK細胞活性、γ-幹擾素(IFN-γ)及TNF-α濃度增加[20];給小鼠喂食加氏乳杆菌SBT2055可以誘導鼠體內抗病毒基因Mx1、Oas1a的表達，通過抑製病毒複製對抗呼吸道流感病毒感染[21]。攝入益生菌還可減少呼吸機相關肺炎的發生率，減少健康兒童和住院兒童的呼吸道感染，縮短感冒的病程[22]。益生菌預防呼吸道感染的作用機製可歸納為以下幾方麵：增強正常情況下細胞的吞噬能力，抑製過敏時的吞噬功能，增加抗原特異性的IgG和IgA抗體，抑製炎症時單核細胞的增殖，減少肺部病原菌負荷並阻止組織病原菌擴散至血液，增加肺泡液中的INF-γ、IL-6、IL-4、TNF-α和IL-10 濃度、增強NK細胞的活性[6]。不同種屬的益生菌對機體免疫具有不同的作用，因而產生效果也有一定差異[5]。

3 益生菌在兒童呼吸道感染臨床應用

Garaiova等[23]在一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中給予3～6歲幼兒口服益生菌(包括嗜酸乳杆菌、雙歧杆菌和乳杆菌)聯合維生素C 6個月，結果發現，幹預組上呼吸道感染發病率和呼吸道症狀持續天數均明顯減少，因病缺席的發生率下降;因病使用抗生素、止痛劑和止咳藥、噴鼻劑等也少於安慰劑組。另一項包括1783名小學生的研究觀察了短乳杆菌KB290對冬季流感的預防作用，幹預組每天口服含有益生菌的飲品8周，與對照組比較，流感發生率明顯降低，這種結果在沒有接種疫苗的兒童尤為明顯[24]。

一項關於乳杆菌、雙歧杆菌用於健康兒童和成人急性呼吸道感染療效的薈萃分析，選取2012年6月前發表的20篇隨機對照研究(RCT)，Meta分析顯示，益生菌幹預組可明顯縮短急性呼吸道感染的病程、縮短疾病發作時間，及更少的日托、上學和工作缺席時間[4]。另一項針對LGG的薈萃分析納入4個RCT，共涉及1805 名兒童，結果表明，LGG幹預可減少中耳炎和上呼吸道感染的發生率，減少感染後抗生素的使用，分層分析提示，1歲以上兒童所有呼吸道的感染均有減少[25]。最新的係統評價納入了23項RCT，涉及從新生兒到18歲的兒童6269名，分析結果顯示，益生菌幹預組呼吸道感染發作次數明顯降低，呼吸道感染持續時間縮短，日托或缺課數量減少，但是感染發作的病程與對照組沒有差別，作者認為，使用益生菌減少呼吸道感染是切實可行的[26]。

Nigro等[27]回顧性研究了167例3～7歲反複呼吸道感染兒童應用克魯維酵母菌FM B0399的療效，結果顯示，與使用細菌提取物比較，益生菌組顯著減少需要使用抗生素的感染發作頻次，特別的是益生菌組有49.3%的患兒觀察期間沒有感染發作，即便有感染發作也不超過2次，而對照組超過2次發作的高達51%。季偉等[28]進行了一項大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗，評價酪酸梭菌588對6個月至3歲的反複呼吸道感染患兒的預防效果，口服酪酸梭菌588或匹多莫德2個月，觀察4個月， 結果顯示， 與空白對照組比較， 酪酸梭菌588或匹多莫德均能夠有效減少呼吸道感染的發生次數， 縮短發熱、 咳嗽和喘息的持續時間， 降低抗生素的使用率和使用時間，並且酪酸梭菌588在一些方麵優於匹多莫德，與國外研究結果相近。

臨床上使用益生菌防治呼吸道感染已得到了很多臨床研究的支持。由於益生菌服用的菌株種類、劑量和療程都會影響臨床應用的效果，同一菌株在不同的年齡階段產生作用也會有不同，因而益生菌防治反複呼吸道感染仍值得進一步研究。