血友病的治療開始於19世紀40年代，最初僅為鮮血的直接輸注。20世紀50至60年代，新鮮冰凍血漿及冷沉澱相繼應用於臨床。隨後隨著技術進步，凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)濃縮製劑陸續出現，該製劑使血友病家庭治療成為可能， 極大改善了血友病患者的生活質量[1]。但不幸的是， 20世紀70至80年代， 由於血源性替代產品的應用，世界範圍內數千例血友病患者感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)[2]。因此，更安全產品的開發迫在眉睫。FⅧ和FⅨ基因重組產品分別在1992年和1997年問世[3]。此後，各種重組凝血因子和血源性產品飛速發展，但這些產品共同缺點是半衰期短(FⅧ 8～12 h， FⅨ 18～24 h)， 需要頻繁注射。另外， 反複注射可能誘導FⅧ或FⅨ抑製物產生。

未來十年，血友病治療最大前景將是長效FⅧ和長效FⅨ上市。新的產品包括長效和長活性凝血因子， 如通過降低自然抗凝活性來增加凝血活性， 而不僅僅是增加凝血因子的使用， 由此減少注射次數， 降低免疫原性。一種方法是通過生物工程技術讓產品聚乙二醇(PEG)化或多聚唾液酸(PSA)化， 從而達到延長半衰期的目的[4-9]; 另一種方法是將其融合到另一半衰期長的蛋白上，例如IgG的FC片段或人白蛋白上。這兩種融合的方法均延長了溶酶體酶對融合蛋白的降解時間， 使其能夠進入再循環[10-13]。長效凝血因子的開發將大大推動血友病初級預防的實施， 因為靜脈通道建立困難是目前初級預防的主要障礙之一。此外，基因治療也在克服了以往的病毒載體安全性問題以後， 成為該領域的熱點。本文將目前已進入或完成臨床試驗的血友病領域新藥綜述如下。

1 長效FⅧ新藥

1.1　BAX 855　BAX 855是基於Shire公司已上市產品百因止研發的一種長效重組凝血因子Ⅷ(rFⅧ)，用於血友病A的治療。BAX 855利用了PEG技術，旨在延長蛋白在體內的活性持續時間，將成為血友病A患者一種新的治療選擇。

BAX 855前瞻性Ⅲ期臨床試驗， 在137例既往治療過的12歲及以上血友病A患者中進行。患者分為按需治療組(10～60 U/kg， n=17)和每周2次預防治療組(40～50 U/kg， n=120)。臨床觀察表明， 與按需治療相比， 每周注射 2 次的預防治療方案， 使平均年出血次數(ABR)降低了95%(1.9次 vs. 41.5次)。此外，BAX 855能夠有效治療出血發作。研究中，無一例患者體內產生針對BAX 855的抗體， 同時也未發生治療相關的嚴重副反應。BAX 855的兒科臨床試驗已完成[14]。

1.2　BAX 826　BAX 826是運用PSA技術延長FⅧ在體內半衰期， 減少血友病A患者注射次數的一種新的治療藥物。該長效FⅧ有望達到每周注射1次的輸注頻率。PSA是人體正常組織成分， 可被人體正常降解， 與PEG具有同等的延長蛋白質藥物半衰期作用， 但卻不具有PEG潛在毒性。另外， PSA還能夠降低蛋白質藥物的免疫原性和抗原性。

在小鼠、大鼠和猴體內的研究已經證實BAX826較未經化學修飾的rFⅧ如百因止具有更優的藥代動力學特征。例如在猴體內，BAX826的藥時曲線下麵積(AUC0-tlast)約是百因止的4.8倍，這表明經過PSA的化學修飾增加了藥物在體內循環作用的時間，降低了清除率。針對BAX 826的療效也在血友病A小鼠模型中進行了初步探索。該研究結果同樣證明了BAX 826較未經修飾的rFⅧ療效更加持久[15-16]。

該藥物Ⅰ期臨床研究已經進行，該研究計劃納入30例既往經治的重度血友病A患者，分為3個不同劑量組及兩次劑量爬坡梯度， 用以探索BAX 826的安全性並獲得人體藥代動力學參數。

1.3　BAY 94-9027　BAY 94-9027為拜耳公司研製的B區缺失PEG化重組FⅧ。BAY 94-9027 通過特定位點PEG化(60ku PEG)以延長半衰期。根據Ⅰ期研究結果，BAY 94-9027的半衰期13.7～28.1h， 平均18.7h。在Ⅱ、Ⅲ期研究結果中， 86例患者隨機分為5 d注射1次(45～60U/kg)和7 d注射1次(60U/kg) BAY 94-9027 ，年出血次數(ABR)分別為1.9次和3.9次。沒有嚴重藥物相關副反應產生， 無FⅧ抑製物產生。總之， 2014年在澳大利亞墨爾本召開的世界血友病聯盟(WFH)會議報告臨床研究顯示，BAY 94-9027能夠以更少的注射次數(每5 d或7 d 1次)達到良好的預防出血效果。

1.4　Eloctate(rFⅧ Fc)　近期，FDA批準了Biogen公司的Eloctate用於治療成人和兒童的血友病A。該重組藥物由FⅧ連接到人類免疫球蛋白G1的Fc域。而Fc域能結合到新生Fc受體上，將免疫球蛋白重回收進入循環而延緩其溶酶體降解，因此，延長了治療的半衰期。Eloctate每3～5 d注射1次，半衰期明顯延長[17]。

1.5　N8-GP　N8-GP是諾和諾德公司在其原有的重組FⅧ產品turoctocog alfa基礎上，研製的一種PEG化的長效rFⅧ 製劑。平均半衰期達到原有rFⅧ的1.6倍，平均19.0 h。Ⅲ期臨床試驗中顯示良好的止血效果， 175例既往接受過治療的血友患者入組進行N8-GP每4 d 1次50 U/kg的預防治療， 11例患者按需治療。觀察21個月， 中位ABR預防治療1.3次，而按需治療30.9次。84%～96%的出血能在1～2次注射後控製。預防治療的穀濃度為8%[6，18]。

長效FⅧ的應用的確減少了藥物注射次數，延長了凝血因子保護時間，改善了血友病患者的生活質量， 但仍有一些問題有待進一步研究， 如實際應用中血友病患者ABR、 體內FⅧ 半衰期、關節功能的評估、 抑製物發生率和耐受性等。長效FⅧ臨床試驗表明， 長效FⅧ效果仍有明顯個體差異，一個劑量不能適用於所有的血友病患者。預防治療中仍應個體化， 應考慮到患兒的運動方式、 生長發育情況、 年齡以及慢性關節病變等。各種長效FⅧ產品特點及其在兒童的應用見表1、表2[19]。

2 FⅨ新藥

BAX 326是Shire公司新開發的人重組 FⅨ， 已在<12歲兒童血友病 B的常規預防治療臨床試驗中，取得滿意療效。每周1.8次，每次(49.5±4.8)U/kg的注射， 使患兒的年關節出血頻率減低到0～2次[20]。此外， 近年來長效FⅨ也有飛速發展， 3個長效FⅨ產品已完成Ⅲ期臨床試驗並取得良好療效， 平均半衰期延長了2.4～4.8倍。分別是Biogen公司的rFⅨ FC，Berhing 公司的rFⅨ-FP，以及諾和諾德公司的N9-GP。長效FⅨ療效見表3[19]。

3 非凝血因子藥物

3.1　ALT-AT3　動物模型中， FⅧ降低和抗凝血酶(AT)缺乏共同存在時， 可以減輕其出血表型。因此， AT抑製可能作為新的治療方式應用於止血治療。近期報道， iRNA通過轉錄後基因剪切抑製肝髒AT合成， 已在活體中成功地釋放siRNA。目前， ALT-AT3的多中心Ⅰ期臨床試驗正在進行[21]。如果成功地應用於臨床， 則血友病A或B有望僅需每周甚至每月注射1次即可， 而且， 對抑製物陽性血友病同樣有效。

3.2　ACE910　ACE910是一種人源化雙特異性單克隆抗體， 可同時結合FⅨa和FⅩ， 從而模擬FⅧ的輔因子功能。ACE910為IgG抗體， 生物半衰期長(2～3周)， 免疫原性低， 且皮下注射給藥方便。ACE910的Ⅰ期臨床試驗在18例血友病A患者中進行， 2/3患者入組時FⅧ抑製物滴度3～111 BU/mL。治療方案為皮下注射ACE910 0.3 mg/kg，1 mg/kg或3 mg/kg的ACE910，每周1次。結果顯示：所有患者耐受性良好;中位隨訪9.5個月，ABR均下降90%～100%(n=16)，抑製物陽性與陰性的ABR相似[22]。

4 血友病基因療法

血友病的基因治療是通過基因轉導方法， 將正常的FⅧ、 FⅨ基因導入患者體內， 糾正遺傳性基因缺陷， 以持久產生可滿足止血需要的正常FⅧ、FⅨ，這種治療方法將為血友病的治療帶來新希望。基因替代治療的核心技術是基因轉移載體技術，載體可分為病毒載體和非病毒載體。其中非病毒載體的應用已取得重大進展，目前，已經有幾項血友病A及B基因治療方法進入臨床試驗階段，如Shire公司的AAV8.FⅨ等已進入臨床試驗，並觀察到用藥10個月後FⅨ活性仍保持在10%[23]。但血友病A的基因治療仍存在一些問題，FⅧ不是AAV的理想基因，因為其體積大、轉染效率低，需要多因素的修飾。盡管如此，前期動物實驗中也顯示出，使用FⅧ濃度為正常值的2倍時，出血時間縮短，但目前尚無人體數據。目前基因治療盡管已經取得了一定進展，但應用於血友病仍有待於探索。

5 用於抑製物陽性血友病患者新藥

長效PEG化的rFⅦa顯示出對FⅩ良好的激活能力。近期發表的PEGLip rFⅦa在抑製物陽性的重型血友病患者中， 與rFⅦa相比， 顯示出明顯的止血效果， 而沒有增加血栓形成的風險。另外， 由於很少與人FⅧ抗體發生交叉反應， 改進了的豬來源的FⅧ也已用於抑製物陽性血友病患者的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示， 其能有效控製出血， 並能很好耐受， 但該類產品研究仍在進行中[24-26]。此外， 非凝血因子藥物包括抗凝途徑抑製劑和凝血因子模擬劑， 也可用於抑製物陽性的患者。