孤獨症譜係障礙(autism spectrum disorders，ASD)是一組以社會交往障礙、言語和非言語交流障礙、狹隘興趣和刻板的重複行為為特征的神經發育障礙性疾病。其臨床表現複雜，除社會交往障礙和狹隘興趣及刻板重複是其核心症狀外，還可伴有感覺異常、焦慮、胃腸功能異常。迄今為止，ASD病因不清，主要依靠教育康複訓練為主的治療措施。但無論是對ASD的核心症狀或是共患病表現，訓練治療存在較大的局限性，科學家和醫務工作者一直致力於尋找有效的藥物治療。

益生菌(probiotics)是指工業化生產的適量服用對宿主健康產生有益作用的活的微生物[1]。其所含的活的微生物大部分是人體腸道菌群的一部分，可以與人體共生。益生菌已經廣泛用於腸道疾病和非腸道疾病，甚至非疾病狀態預防疾病。盡管其療效存在爭議，特別是在非腸道疾病的應用上，如特應性皮炎、泌尿道感染等，但最近ASD與腸道菌群關係研究中的發現為益生菌非腸道疾病的應用增加了依據。

1 ASD的胃腸道症狀與微生物-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）的關係

一項多中心研究對14 000多例ASD患者的研究表明，ASD患者中，炎症性腸病(IBD)及其他胃腸道功能疾患表現者較多[2];Wang等[3]在美國調查589例ASD患兒的家庭，以ASD患兒為研究組，其未患ASD的兄弟姐妹作對照組，結果發現，家長報告的ASD組胃腸道症狀發生率為42%，對照組為12%;其中最常見表現是便秘(20%)和慢性腹瀉(19%)。由於胃腸道異常表現在ASD中較為常見，近年被認為胃腸道功能異常是ASD的共患病，把這類患者歸為ASD的一種亞型。研究者們還發現，典型的ASD比不典型的ASD患者胃腸道症狀多[3];有胃腸道症狀的行為異常更明顯，表現更嚴重[4]，如果胃腸道症狀不予治療，ASD的行為問題可以從注意力不集中、易怒到自傷[5]。這些發現提示，ASD與腸腦相互作用有關，至少與ASD中有胃腸症狀的亞型有關。事實上，人們早已認識到，各種原因導致胃腸道病理變化時，機體可以出現行為問題，而當人有緊張焦慮等情緒問題時，機體也能產生一係列胃腸道表現。人體胃腸道與中樞神經係統在不同層麵的聯係和信息雙向交流體係被稱為腸腦軸，目前認為，介導腸腦發揮雙向作用的很有可能就是腸道菌群，所以又被稱為MGBA。關於ASD病因的探索雖然在遺傳方麵有較多發現，但是，僅15%的ASD患者存在基因異常，而異常基因又沒有一致性，所以單用遺傳因素不能充分解釋快速增加的ASD發病率，因此，遺傳因素以外的ASD致病因素如MGBA失調、免疫調節異常、神經遞質或信號傳遞異常以及環境危險因素等在ASD的發病機製中的作用受到越來越多的關注[6-8]，而這樣一些機製的研究都牽涉到一個回避不了的因素，就是腸道菌群。

2 ASD腸道菌群的改變及導致的免疫調節和神經遞質變化

Finegold等[9]十多年前就發現ASD患者大便中梭狀菌屬比正常對照組高10倍，而且梭狀菌屬呈多樣性，其中有9種梭狀菌為ASD患者所獨有;Sandler等[10]用萬古黴素治療ASD患兒艱難梭菌導致的慢性腹瀉時發現，治療期間，ASD患兒的行為和社交評分明顯改善。

後續的研究又發現，ASD患兒腸道擬杆菌高，厚壁菌門菌低[11]，有胃腸道症狀的ASD患者瘤胃球菌屬、產堿菌科、薩特菌屬的細菌含量高[12-14]，有的菌種菌株僅在有胃腸道症狀的ASD中存在。盡管並未發現ASD患者菌屬菌株異常有明顯的一致性，但是說明ASD患者腸道菌群與正常人群不同，即使都是ASD患者，有胃腸道症狀與無胃腸道症狀的ASD也存在腸道菌群結構和多樣性的差異，抗生素治療的有效性也反映了腸道菌群在ASD病理生理過程中發揮了作用。

胃腸道的重要作用之一是通過屏障機製調節環境與宿主之間的大分子運輸的能力，並與腸道相關淋巴組織和神經內分泌網絡一起，通過細胞間緊密連接控製大分子運輸，保證機體健康。ASD動物模型和ASD患者的腸道基底膜IgG和補體C1q沉著[15]，腸黏膜滲透性增加[16]，維持腸黏膜細胞緊密連接的黏蛋白減少[17]，提示免疫炎性反應影響了ASD腸黏膜屏障的完整性，致使黏膜屏障功能受到損害，腸黏膜屏障功能損害使腸道細菌代謝產物、細胞因子和趨化因子等進入血液循環，再誘發免疫反應，影響神經信號傳遞，或直接與周圍神經係統相互作用，或通過血腦屏障影響大腦和行為[15]，腸道菌群在代謝過程中產生5-羥色胺(5-HT)、褪黑激素、乙酰膽堿、兒茶酚胺、γ-氨基丁酸和組氨等神經遞質[18]、短鏈脂肪酸(SCFAs)等脂肪代謝產物和氨基酸代謝產物[19]，如果腸道菌群異常，其代謝產物的種類、量也可發生異常，通過腸嗜鉻細胞、 上皮細胞等表麵的受體， 激活周圍神經係統的傳入神經末梢， 異常信號經迷走神經上行傳入中樞神經係統， 引發機體異常行為。有研究發現， ASD患兒血液中5-HT濃度增高， 中樞神經係統5-HT水平降低[20]; 而且高5-HT的ASD患兒可能存在5-HT轉運體基因(SERT)突變，有SERT基因突變的動物模型可與ASD患者一樣出現便秘和細菌過度生長[21]。5-HT是腸道內關鍵的信號分子， 80%～95%的5-HT受體存在於腸道中，在腸黏膜內充當促炎性反應調節器的角色。ASD患者腸內5-HT係統異常可能是導致ASD患者胃腸道問題的重要因素。在ASD的病理改變中發現大腦有炎症改變[22]， 特別是小神經膠質細胞的活化，ASD患兒中有一部分發現有抗腦蛋白的自身抗體，而這些自身抗體與過敏症狀高度相關[23]。

3 益生菌可改善腸道微生態失衡，緩解ASD部分症狀和行為

由於益生菌可以維持或恢複腸道菌群的平衡和多樣性，具有促進黏蛋白表達[24]、減少細菌過度生長、調節神經遞質5-HT、平衡免疫功能抗過敏、合成抗氧化物穩定腸黏膜屏障等作用[25]，以及最近用益生菌治療患慢性疲勞綜合征患者的情緒和心理問題的有效性[26]，讓人們看到用益生菌治療ASD的希望。不少研究者將益生菌引入到ASD綜合治療措施中，企圖通過改變腸道菌群來改善ASD胃腸道症狀及相關的行為問題。2013年Hsiao等[27]用母親免疫活化(maternal immune activation，MIA)子代小鼠模型研究發現，有人類ASD特征表現的小鼠胃腸屏障功能有缺陷，並且腸道菌群發生改變，當用脆弱類杆菌治療後，腸道通透性降低，改變的腸道菌群結構恢複，同時ASD相關的社交、刻板和焦慮症狀、感知行為異常得到改善，使研究者們對益生菌治療ASD更加充滿信心。Adams等[4]對相同年齡的58例ASD和39名健康兒童大便中腸道菌群和腸道狀態進行比較發現差異，並在給ASD患兒服用益生菌後發現ASD患兒的SCFAs水平降低。Kałućna-Czaplińska等[28]給ASD患兒服用嗜酸乳杆菌2個月後發現，其代謝產物水平發生變化，執行命令能力和專心程度提高;Parracho等[11]用植物乳杆菌和安慰劑治療ASD，結果發現，植物乳杆菌治療的ASD行為改善明顯。Tomova等[29]用雙歧杆菌、乳酸菌和鏈球菌聯合製劑給予ASD患兒，結果使ASD的腸道菌群恢複正常。Anthony等[30]用益生菌治療ASD後發現，其炎症指標血清髓過氧化物酶的濃度降低。另外有一些特殊食物治療，如無麩質/無酪蛋白(gluten-free/casein-free，GF/CF)食物[31]、抗生素治療能改善ASD個案和動物模型的行為問題，被認為與腸道菌群有關。益生菌單一製劑或混合製劑治療後，ASD胃腸道症狀的緩解以及行為評分的改變，也為糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)在ASD中的實施打下了理論基礎，FMT是近年來神經精神疾患治療發展的一個重要領域，但目前尚無ASD患者用FMT治療的報道。

ASD與腸道菌群關係的證實和益生菌使用的部分療效，無疑為醫生處理ASD時增加了一種可以選擇的新手段。有文獻顯示，在美國，有1/5的醫生支持ASD兒童使用益生菌，有2/3的醫生在家長給ASD兒童使用益生菌時采取接受態度[32]。但是對於益生菌緩解核心症狀存有爭議[33]。說明益生菌治療ASD的研究還需要更多的、設計更嚴格的臨床試驗支持，根據益生菌的菌株特異性選擇菌株，治療後進行評估，建立更好的不同類型ASD的對照研究，了解益生菌對改善ASD患兒行為問題的效果。相信進一步的深入研究必將為益生菌治療ASD找到更多的循證醫學證據。