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雷特綜合征尚無藥物可治，增強KCC2基因表達的化合物有望改變這一局麵

作者：佚名來源：生物穀日期：2019-08-10

導讀

雷特綜合征(Rett syndrome, RTT)是一種導致認知、運動和情緒障礙的神經發育疾病。已有人提出興奮/抑製失衡在RTT中起著主要作用。科學家們在分子致病機製上揭示RTT是由編碼甲基CpG結合蛋白2(MECP2)的基因發生突變引起的。目前尚無獲批的治療RTT的藥物。

關鍵字：雷特綜合征 | KCC2

作為一種神經元特異性的蛋白，K+/Cl−協同轉運蛋白2(KCC2)對於維持大腦中的興奮性平衡至關重要。KCC2的表達在人RTT神經元和RTT小鼠模型中下降了，這表明KCC2可能在RTT的病理生理學中起作用。

在一項新的研究中，為了開發基於神經元的高通量篩選(HTS)方法來鑒定增強KCC2基因表達的化合物，來自美國懷特黑德生物醫學研究所、麻省理工學院、哈佛醫學院、Fulcrum治療公司(Fulcrum Therapeutics)和英國弗朗西斯-克裏克研究所的研究人員構建出一種強大的高通量藥物篩選平台，從而允許快速地評估經過基因組編輯的人報告神經元中的KCC2基因表達。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Pharmacological enhancement of KCC2 gene expression exerts therapeutic effects on human Rett syndrome neurons and Mecp2 mutant mice”。

在對900多種小分子化學物的無偏見篩選中，這些研究人員鑒定出一組增強KCC2表達的化合物，他們稱為KCC2表達增強性化合物(KCC2 expression–enhancing compound, KEEC, 即增強KCC2表達的化合物)。

這些鑒定出的KEEC包括美國食品藥品管理局(FDA)批準的藥物，這些藥物要麼是FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)或糖原合酶激酶3β(GSK3β)通路的抑製劑，要麼是SIRT1(sirtuin 1)和瞬時受體電位陽離子通道蛋白亞家族V成員1(TRPV1)通路的激活劑。化合物KW-2449或胡椒堿就屬於這些鑒定出的KEEC。

用鑒定出的化合物進行處理可增加人野生型神經元和攜帶同基因MECP2突變的RTT神經元中的KCC2表達，並拯救了RTT神經元的電生理學異常和形態學異常。在Mecp2突變小鼠中注射KW-2449或胡椒堿可改善疾病相關的呼吸表型和運動表型。

這項研究中描述的這些小分子化合物可能不僅在RTT中具有治療效果，而且在涉及KCC2失調的其他神經疾病中也具有治療效果。