新生兒B型柯薩奇病毒（CVB）感染

　　腸道病毒可引起嚴重的新生兒疾病（包括腦膜腦炎、膿毒症、肝炎、彌漫性血管內凝血和心肌炎），特別是B型柯薩奇病毒（CVB），可能導致新生兒心肌炎。CVB分為6種血清型，根據美國腸道病毒監測係統（NESS）數據，其中2~5型（CVB2~5）常被列入15種最常見病毒血清型，與嚴重新生兒疾病相關。與上述血清型病毒感染不同，1970-2005年間，NESS未接到1例B1型柯薩奇病毒（CVB1）感染致死的病例報告，但CVB1曾導致散發新生兒心肌炎。

　　2007年夏秋之際，我們在美國芝加哥地區新生兒中發現了10例嚴重社區獲得性心肌炎病例，其中9例被確診為CVB1感染，1例接受了心髒移植，1例死於嚴重左心室功能不全。

作者簡介：

　　鄭曉天，現任美國西北大學Feinberg醫學院病理學係副教授，美國芝加哥兒童紀念醫院病理與實驗醫學係微生物實驗室主任，畢業於北京第二醫學院和中國協和醫科大學研究生院，獲得美國阿拉巴馬大學微生物/分子生物學博士學位，曾在日本仙台國立醫院、長崎大學和美國梅奧醫院作博士後研究，曾任美國夏威夷大學John A. Burns醫學院病理學係、美國西北大學Feinberg醫學院病理學係助理教授，美國DLS/皇後醫學中心微生物實驗室主任。

病曆資料

病史

　　10例患兒於2007年6-11月間入院，其中7例於8月或9月入院，所有患兒均無親屬關係。平均住院時間為31天（時間範圍為13天~122天）。

　　發病年齡為出生後1小時至12天（中位年齡4天）。

　　10例患兒病情均為中至重度，症狀包括體溫異常（6例）、呼吸症狀（4例）、發紺（4例）、飲食差（4例）、黃疸（4例）和癲癇（2例）。1例患兒出現心律失常。

　　5例為早產兒，8例為剖腹產兒（早產及剖腹產原因尚不清楚）。10例患兒中有6例的母親有患病記錄，其中3例有家庭內其他患病者接觸史。

檢查結果

　　病毒檢測 我們使用病毒培養和逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）方法明確該組患兒為腸道病毒感染。腸道病毒血清型及病毒株衣殼蛋白VP1基因型分析表明，8例患兒與CVB1病毒株感染密切相關；其他2例患兒分別被確診為CVB1和CVB感染，但未接受進一步分析。

　　心肌炎診斷相關結果 根據心電圖和超聲心動圖結果異常及B型鈉尿肽（BNP）和肌鈣蛋白水平升高，我們可確定10例患兒均存在心肌炎。心電圖結果顯示，10例患兒中7例發生心肌缺血和心律失常；超聲心動圖結果顯示，10例患兒中9例出現嚴重左心室功能不全，7例發生心肌梗死[左心室遊離壁和（或）室間隔運動功能減退]。8例患兒接受BNP檢測，結果顯示水平均升高；7例患兒接受肌鈣蛋白I檢測，結果顯示水平均升高。

　　血液 7例患兒出現嚴重血小板減少症（血小板計數≤65000/μl），6例患兒發生凝血功能障礙。4例患兒發展為嚴重出血，6例患兒需要接受血小板、新鮮冰凍血漿和（或）血漿冷沉澱物輸注。

　　肝功能 7例患兒血清轉氨酶水平顯著升高。3例患兒出現直接高膽紅素血症，且1例患兒因膽汁淤積須長期接受熊去氧膽酸治療。

　　中樞神經係統 3例患兒腦脊液細胞增多（白細胞計數為54~870個/μl），還有部分患兒存在癲癇、腦膜增厚、腦水腫或腦電圖異常。

　　屍檢 我們對1例死亡患兒進行屍檢後，顯微鏡檢查顯示患兒左心室存在淋巴細胞浸潤伴心肌細胞損傷、壞死，心髒組織培養發現CVB1病毒。

　　活檢 1例患兒患病5周時接受心內膜活檢，結果顯示有輕度心肌細胞肥大、局灶性鈣沉積和肌漿顆粒增加，而不伴有炎細胞浸潤，也無巨大細胞存在。腸病毒PCR和培養結果呈陰性。該患兒患病8周時接受心髒移植手術。大體檢查可見患兒心髒存在白色橡膠樣區域，表明左心室存在大量纖維化。顯微鏡檢查可見左心室存在2個較大鈣化區和間質纖維化，伴大量多核巨細胞，我們認為這是對鈣化結晶的反應性表現；在修複區邊緣，可見成纖維細胞和單核細胞增生；細胞肥大和胞漿顆粒增加隨處可見。非活動性心肌炎較為明顯，腸道病毒分子試驗結果呈陰性。上述結果與既往心肌梗死相一致。

治療及轉歸

　　所有患兒均須入重症監護病房治療，其中9例接受了胸外按壓，且8例需要氣管插管和人工通氣。5例患兒接受了皮質類固醇治療，9例接受了靜脈內免疫球蛋白注射。無患兒接受未獲許可的抗腸道病毒備選藥物普來可那立治療。

　　這些患兒的心髒疾病非常嚴重。1例患兒發展為進展性充血性心衰和致死性心律失常（包括室顫），並於發病後10天（出生後13天）死亡；1例患兒存在持續嚴重左心室功能不全，並於患病8周時接受了心髒移植；上述2例患兒均接受了靜脈免疫球蛋白和激素注射治療。在其餘8例患兒中，5例因出現進行性心功能不全，出院後仍需要接受藥物治療，3例出院前心功能已恢複正常。

討論

疾病流行

　　2007年，美國加利福尼亞州洛杉磯和阿拉斯加州科茨亞報告了另2組CVB1病毒感染病例。共5例新生兒死於CVB1感染（包括本組1例），且CVB1感染致死病例被首次報告給NESS。在全國範圍內，至少32例新生兒需要接受重症監護，其中27例存在多髒器受累。

　病毒株

　　1970-2006年間，CVB1是美國6種血清型CVB中的第5大流行病毒。然而，2007年，CVB1首次成為美國主要流行的腸道病毒。病毒株係統進化分析法得出的結果（包括取自本試驗10例患兒中的8例病毒株結果）表明，此病毒株基因譜係與2006年美國科羅拉多州病毒株相似，但與更早的病毒株不同。

感染途徑

　　與之前報告的病例相似，該組患兒在出生2周[7例（70%）在出生1周]內均發生了CVB1感染，這種早期階段（如<2周）內的疾病發生被認為可以反映經胎盤或圍產期獲得，並與更嚴重的疾病相關。原因可能包括病毒載量升高、新生兒宿主組織病毒受體增加、新生兒細胞免疫不成熟以及缺乏經胎盤從近期被感染的母體中獲得抗體。我們的假說認為,新生兒未從母體獲得保護性抗體，因為近10年間CVB1感染相對罕見，且該病毒株較為特殊。

CVB心肌炎的心髒損傷進程

　　關於新生兒腸道病毒性心肌炎是否可引發類似心肌梗死的表現或實際導致心肌缺血，既往研究未能得出結論。在本組病例中，很多患兒血漿肌鈣蛋白水平升高，提示心肌缺血，同時心電圖和超聲心動圖結果顯示為心肌梗死。由本研究病理標本得出的結果，可能澄清了CVB心肌炎的心髒損傷進程。在屍檢心髒組織中，可見以淋巴細胞為主的活動性炎症，且CVB1培養呈陽性。接受心髒移植患兒的心內膜心肌活檢顯示無炎症，且腸道病毒PCR結果呈陰性，移植中見心髒出現鈣化、纖維化和多核巨細胞聚集，而無活動性心肌炎；腸道病毒PCR檢查結果再次呈陰性。這提示，在不經常接觸此種病毒的易感人群中存在特殊的致死性CVB1病毒株 。在急性感染後，可能會發生存在明顯組織纖維化和鈣化的心肌梗死。

■小結

　　據我們所知，這是已有社區獲得性新生兒CVB1感染的最大規模暴發。

　　經證實，上述報告的這一組特殊CVB1所致嚴重新生兒心肌炎病例，是2007年夏秋遍及美國多數地區的CVB1感染大流行的一部分。

　　該組病例結果提示，在不經常接觸此種病毒的易感人群中存在特殊的致死性CVB1病毒株，對該特殊病毒株進行進一步研究，可能為認識其對心肌組織的嚴重影響提供新視點。

　　本研究已發表於《臨床感染性疾病》[Clin Infect Dis 2009， 49（5）：759]雜誌。

　　(美國芝加哥兒童紀念醫院 鄭曉天 娜塔莎·伏瑪（Natasha A. Verma） 斯坦福·舒曼（Stanford T. Shulman）