血清總鈣水平升高>2.75 mmol/L稱為高鈣血症，引起兒童及青少年高鈣血症的病因可分為甲狀旁腺依賴性和非甲狀旁腺依賴性。其中，原發性甲狀旁腺功能亢進症和腫瘤性高鈣血症是最常見的兩大病因。腫瘤性高鈣血症臨床表現多樣，預後差，早期識別及診斷十分重要。本文報告1 例以高鈣血症為首發症狀的急性白血病的診治。

病例資料

患兒男，12歲，因“雙側腰骶部、大腿疼痛20餘天”於2013-09-18入院。患兒活動時出現雙側腰骶部、大腿疼痛，疼痛逐漸加重，出現行走困難，停止活動時疼痛消失。體格檢查：體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓105/70 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，體重20 kg。營養差，輕度貧血貌，全身淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸清，心率80次/min，律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹部軟，無明顯壓痛反跳痛，肝脾肋下未及。脊柱、四肢無畸形，腰骶部、四肢活動受限，壓髖反射(+)，雙側4 字征陽性，直腿抬高試驗陽性，四肢肌力、肌張力正常，雙膝反射亢進，右踝陣攣陽性。

入院後檢查：血常規：白細胞10.2×109/L，紅細胞3.69×1012/L，中性粒細胞0.68，血紅蛋白98 g/L，紅細胞壓積28% ，平均紅細胞體積(MCV)82.5 fL，平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)28.2 pg，平均血紅蛋白濃度(MCHC)342 g/L，血小板372×109/L，後多次複查血常規僅血紅蛋白輕度降低(84～98 g/L);大小便常規正常;肝腎功能、心肌酶、血糖測定正常;血鈣2.68mmol/L，血磷1.63mmol/L，堿性磷酸酶166.7 U/L;血沉40 mm/h，C 反應蛋白58.30 mg/L;HLA-B27陰性，抗ENA 抗體-髓過氧化物酶抗體、抗ENA 抗體-蛋白酶3 抗體及抗腎小球基底膜抗體陰性，ENA 全套陰性，血、尿免疫球蛋白κ 鏈及免疫球蛋白λ 鏈正常;呼吸道病原學全套正常;X 線提示骨盆、雙側髖關節、腰椎骨質疏鬆;骨密度檢查：骨密度比同齡人低36% ;全身99mTc骨掃描未見明顯異常。2013-09-23複查血鈣3.15 mmol/L，血磷1.63 mmol/L，提示高鈣血症，予以擴容、利尿治療。

2013-09-25複查血鈣為3.67 mmol/L，血磷1.42 mmol/L，繼續予以擴容、利尿，加用降鈣素降血鈣。進一步檢測血甲狀旁腺素<0.3 pmol/L ;甲狀腺功能正常;25羥維生素D 376.9 nmol/L(正常範圍)，皮質醇及ACTH 正常;24h 尿電解質尿鈣13.52 mmol/L(升高)，尿鎂及尿磷正常。2013-09-25拔除留置針，棉簽壓迫止血20min後，留置針處仍有出血，急查凝血功能示：纖維蛋白原降解產物57.2μg/mL ，凝血酶原時間20.10 s ，國際標準化比值1.79，活化部分凝血酶時間(APTT)測不出，APTT-比值測不出，纖維蛋白原濃度0.38 g/L，纖維蛋白原凝固時間50.70s ，凝血酶時間28.30 s，D-二聚體定量4.14 mg/L，予以輸血漿、止血治療後凝血功能指標好轉，但仍有異常。2013-09-23骨髓細胞學檢查無異常。

2013-09-29患兒開始出現發熱，體溫38.5℃，體格檢查肝肋緣下3 cm可觸及，質中，無結節，無壓痛，脾肋緣下未觸及，予以抗感染並複查骨髓細胞學提示骨髓增生活躍，其中粒係原始階段占30.0%，高度懷疑原始粒細胞白血病。2013-10-02再次複查骨髓細胞學提示骨髓增生活躍，全片可見58.5%幼稚細胞，為急性白血病骨髓象(圖1)。家屬放棄治療自動出院。

討論

該患者以腰骶部、大腿疼痛起病，影像學提示骨質疏鬆，後迅速出現高鈣血症、凝血功能障礙，經骨髓穿刺確診為急性白血病。研究表明0.3%～0.4% 白血病存在高鈣血症，且大多數病例為成人T淋巴細胞白血病。在兒童中，白血病伴溶骨性損害多見於急性淋巴細胞白血病(ALL)，ALL 患兒高鈣血症發生率為1.1%，且大多發生於病程初期。ALL伴發高鈣血症好發於女性，血鈣多高於3.5mmol/L ，影像學提示骨質疏鬆、骨質破壞，體格檢查肝、脾及淋巴結腫大不明顯，外周血象無改變或僅有輕微改變，血塗片多缺乏原始細胞，給明確診斷帶來很大困難。也有急性粒細胞白血病合並高鈣血症、溶骨性損害的報道。一項橫斷麵研究顯示，在引起血鈣紊亂的兒童惡性腫瘤中，急性粒細胞白血病占8.8%。

白血病合並高鈣血症可能涉及以下機製：(1)腫瘤細胞直接浸潤或轉移引起局部骨質破壞;(2)腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)、維生素D 類、前列腺素E 2(PGE2)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)-1、巨噬細胞炎症蛋白1α(MIP-1α)等具有破骨活性的體液因子介導破骨細胞骨吸收增強。其中PTHrP可能是引起高鈣血症最重要的因素，PTHrP與甲狀旁腺素(PTH)受體結合，增加破骨細胞對骨的溶解和腎小管對鈣的重吸收，從而引起高鈣血症。

本例患兒血鈣升高明顯，影像學提示骨質疏鬆，但骨掃描未見異常濃聚與稀疏缺損區，不支持腫瘤直接浸潤或轉移所致高鈣血症。其高鈣血症可能原因為腫瘤分泌過多體液因子所致，還需進一步測定細胞因子濃度以證實。該患兒PTH 降低，可能是高鈣血症引起的代償性改變。在以往的文獻報道中，伴高鈣血症的白血病患者PTH 水平不一，可能降低、升高甚至在正常範圍內。但異位PTH 的產生及有活性PTH 片段介導的破骨細胞對骨的溶解和吸收仍然是高鈣血症發生的首要原因。高鈣血症可表現為惡心、嘔吐、腹痛等消化道症狀，也可表現為多飲、多尿、煩渴、疲乏等內分泌症狀，隨著病情進展，還可出現心律紊亂、脫水、高血壓、驚厥、昏迷等高鈣危象而危及生命。高鈣血症一經診斷需及時治療。白血病伴高鈣血症與預後無明顯關係，但也有學者認為高鈣血症是白血病的晚期表現，一旦出現提示預後較差。因此，臨床上發現高鈣血症、溶骨性損害時應盡早排除惡性腫瘤的可能，有助於疾病的早期診斷和治療。

本例患者在病程中還出現了凝血功能障礙，其發生機製可能與白血病細胞產生的血管活性物質促進內皮細胞損傷、血小板生成減少或功能異常及白血病細胞釋放促凝物質有關，使得血液先後出現高凝和消耗性低凝。有報道證實，伴E2A-HLF融合基因的急性淋巴細胞白血病Ⅰ型多表現為凝血功能障礙及彌散性血管內凝血(DIC)，而Ⅱ型多存在高鈣血症。本例患兒骨髓細胞學檢查提示原始粒細胞白血病，且同時存在高鈣血症和凝血功能障礙，但由於家屬放棄治療，未行基因檢測及免疫分型。若能進一步行免疫分型和融合基因檢測，對於指導治療、判斷預後有十分重要的作用。

綜上所述，在臨床工作中，若存在骨質疏鬆、高鈣血症的患者，需警惕血液係統惡性腫瘤，早期明確診斷，及時治療，積極處理合並症。

(作者：鄒潤梅，王成，毛定安，等.中國實用兒科雜誌，2015年5期：398-400)