近日，中國台灣長庚醫院與新加坡國立大學等合作研究發現，中國台灣98例肝細胞癌病理樣本中，78%患者基因中帶有“馬兜鈴酸特有的突變標簽(mutational signature)”;此外，研究人員還對全球1400例肝細胞癌患者資料進行了回顧性分析，結果發現“馬兜鈴酸特有的突變標簽”也廣泛出現在中國大陸、韓國及東南亞等國家或地區，但比例都遠低於中國台灣。該研究10月18日發表於《科學·轉化醫學》(Sci Transl Med)雜誌，並作為該雜誌封麵刊出，一時間將馬兜鈴酸推到了輿論的風口浪尖，互聯網上充斥著各種聲音，諸如“有毒的中草藥千萬別亂吃”等等。我們應該如何正確解讀這項研究結果呢?為此，本報特別邀請中國人民解放軍總醫院腎髒病科、全軍腎髒病研究所、腎髒疾病國家重點實驗室、國家慢性腎病臨床醫學研究中心陳香美院士和謝院生教授，複旦大學附屬中山醫院、第二軍醫大學東方肝膽外科醫院葉勝龍教授進行點評。

研究介紹

許多傳統藥典收錄有馬兜鈴屬及相關植物。它們含有以馬兜鈴酸及相似複合物(統稱為AA)為表現形式的腎毒素和誘變劑。AA涉及多種類型癌症，有時可產生極高的突變負擔，尤其是上尿路上皮癌(UTUC)。AA相關性腎功能衰竭和UTUC在台灣常見，但AA在肝細胞癌中的作用仍有待探討。

該項研究對來自於中國台灣地區兩家醫院的98例肝細胞癌樣本進行了全外顯子組測序，發現78%的樣本顯示出AA暴露特征性突變標簽。然後，該項研究在來自於不同地理區域的1400例肝細胞癌樣本中對AA標簽進行了檢索。結果顯示，47%的中國大陸肝細胞癌顯示出AA標簽。此外，東南亞肝細胞癌中有29%顯示出AA標簽。韓國和日本的肝細胞癌中分別有13%和2.7%檢出AA標簽，北美和歐洲分別為4.8%和1.7%。AA暴露呈地理學泛發性。亞洲受累遠為顯著，台灣尤為如此。研究者認為，未來可通過避免AA暴露實施一級預防，並應對二級預防的可能方法加以探討。(高曉方 譯)

中藥不是萬能的，也不是萬惡的!

中國人民解放軍總醫院腎髒病科、全軍腎髒病研究所、腎髒疾病國家重點實驗室、國家慢性腎病臨床醫學研究中心 謝院生 陳香美

馬兜鈴酸導致肝癌的證據不足，需進一步研究

該研究迅速在互聯網上“轉化”為“亞洲地區肝癌高發可能與含馬兜鈴酸的中藥有關”，並進一步“轉化”為“有毒的中草藥千萬別亂吃”。

其實，這篇文章並沒有提供馬兜鈴酸導致肝癌的直接證據，更沒有提供中藥導致肝癌的直接證據。研究者隻是通過全外顯子組測序，發現接觸過馬兜鈴酸中藥的患者肝癌組織中有較高頻度的基因突變，推測肝癌的發生可能與馬兜鈴酸有關。

這裏有幾個問題需要澄清：① 基因突變不等於癌;② 含馬兜鈴酸中藥-馬兜鈴酸-基因突變-肝癌的內在聯係如何不清楚，尚有待進一步研究。

馬兜鈴酸有腎毒性，慎用含馬兜鈴酸的藥材

馬兜鈴酸有明顯的腎毒性，急性中毒可引起急性腎小管壞死，慢性中毒可導致寡細胞性腎間質纖維化，並增加泌尿係統移行細胞癌的發生率。

含有馬兜鈴酸的草藥會導致人的腎盂癌和輸尿管癌的發生，馬兜鈴酸被列為世界衛生組織下屬國際癌症研究機構(WHO-IARC)最高級別的第一類致癌物之中。

筆者在臨床實踐中發現，長期服用含有馬兜鈴酸的中藥(如關木通、馬兜鈴、廣防己、天仙藤、青木香和細辛等)或中成藥(如過去的龍膽瀉肝丸、冠心蘇合丸等)，即使停藥，在數年後仍可導致慢性腎功能不全，甚至腎衰竭，腎盂、輸尿管、膀胱移行細胞癌的發生率明顯增加。因此，要嚴格掌握用藥的適應證及劑量與療程，慎用、少用、盡量不用含馬兜鈴酸的藥材。

正確對待中藥的有效性和安全性

現在社會上有二種觀點：一是，中醫什麼病都能治，中藥無毒無害;二是，中醫不科學，中藥副作用很大。

筆者的觀點是，中醫中藥不是萬能的，也不是萬惡的!不能因為部分中藥中含有馬兜鈴酸等有毒物質就全盤否定中藥甚至中醫。

中醫藥使用的原則是“辨證論治”，如藥證相符，則可能見效;如藥證不符，則可能無效;如藥證相反，則可能有毒副反應。沒有哪個藥能夠治療百病，也沒有哪味藥能夠大劑量長期服用。長期大劑量使用任何藥物，都可能出現藥物毒副作用，這屬於不當用藥，而並非藥物本身的問題。砒霜是劇毒物，用好了可以治療白血病。維生素A是人體生長發育必需的物質，如孕期過度應用可致胎兒畸形。

藥物性肝損害、腎損害的主要原因是沒有按照藥物的適應證及四氣五味、君臣佐使、劑量、療程、配伍以及患者的年齡、原發病、基礎器官功能狀態等而錯誤使用。

大家需要做的不是拒絕應用中藥，更不是詆毀中醫中藥，而是應該提高中藥的品質，按病證合理使用中藥或中成藥，以減毒增效。

應避免使用含馬兜鈴酸類藥物

複旦大學附屬中山醫院、第二軍醫大學東方肝膽外科醫院 葉勝龍

馬兜鈴酸可導致不可逆腎病(腎功能衰竭)及尿道上皮細胞癌已是國際醫學界的共識。WHO早已發出馬兜鈴酸藥物警戒，IARC已將馬兜鈴酸類物質列為第一類致癌物。國家食品藥品監督總局(CFDA)也製定了取消部分含馬兜鈴酸的中藥藥物標準。《中國藥典》不再收錄含馬兜鈴酸的中草藥，但我國市場上仍存在大量含馬兜鈴酸的中草藥及成藥。

肝髒是人體最重要的代謝器官，部分中草藥可能導致藥物性肝損傷，並且已引起醫學界的高度重視。盡管早在2013年即已發現馬兜鈴酸及相關複合物誘發的基因突變不僅可導致尿道上皮細胞癌，而且還與其他癌症包括部分肝癌的發生有關，但其確切作用尚不肯定。

該項研究發現，亞洲人群的肝細胞癌與馬兜鈴酸產生的突變高度相關，其中尤以台灣地區和中國大陸地區為高。這是目前證實馬兜鈴酸可能誘導肝細胞癌發生的最有力證據。

馬兜鈴酸是否為肝細胞癌的致癌因素值得深入探討。該項研究除了中國台灣的數據來自兩家醫院的98例樣本直接進行全外顯子組測序外，其他1400例標本的數據均收集自已發表的回顧性分析資料，且分別采用全基因組或外顯子組測序技術。結果顯示，馬兜鈴酸類藥物導致的基因突變在亞洲不同地區存在明顯差異，即便在中國不同地區也不盡一致，如大陸地區47%，中國台灣地區78%，對此尚缺乏令人信服的解釋。

因此，有待擴大標本數量，采用相同檢測技術，進行多中心、前瞻性對照驗證，結合肝細胞癌具體病情進行細致分析，以期獲得更準確的結果。同時，需加強馬兜鈴酸誘導肝癌發生分子機理和致病途徑的深入研究，提供更有價值的科學依據。

鑒於目前的研究結果，應避免使用含馬兜鈴酸類藥物，重視遺傳毒性相關知識的普及，並加強對馬兜鈴酸類藥物更嚴格的管理。

(《中國醫學論壇報》2017.10.26 A12)