Alnylam Pharmaceuticals是一家行業領先的RNAi療法公司，其藥物Onpattro(patisiran)於2018年8月獲美國和歐盟批準，用於遺傳性ATTR(hATTR)澱粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發性神經病的治療。此次批準，使Onpattro成為RNAi現象被發現整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物。

        近日，該公司宣布，歐盟委員會(EC)已批準其另一款RNAi藥物Givlaari(givosiran)，該藥通過皮下注射給藥，用於治療年齡在12歲及以上的急性肝卟啉症(AHP)青少年和成人患者。在美國，Givlaari已於2019年11月獲得FDA批準治療AHP成人患者。值得一提的是，Givlaari是首個也是唯一一個被證明可預防AHP發作、減少慢性疼痛、提高生活質量的療法。來自III期ENVISION研究的結果顯示，Givlaari將卟啉症發作率顯著降低了74%。

        Givlaari是Alnylam公司獲得監管批準的全球第二款RNAi藥物，也是GalNAc偶聯RNA療法的全球首次批準，標誌著精密基因藥物開發的一個重大裏程碑。在美國方麵，Givlaari通過FDA的優先審查程序獲得批準，之前已被授予突破性藥物資格和孤兒藥資格。在歐盟方麵，Givlaari通過加速評估程序獲得批準，之前已被授予優先藥物資格(PRIME)和孤兒藥資格。

        Givlaari采用Alnylam公司的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，並具有一個寬泛的治療指數。Alnylam公司首席執行官John Maraganore表示：“Civlaari的批準，對於患有這種毀滅性的基因疾病患者和家庭來說，是一個曆史性的時刻。我們很自豪在18個月內將第二款RNAi藥物帶給歐洲的患者。”

        AHP是一類非常罕見的遺傳性疾病，其特征是使人衰弱的、潛在危及生命的發作，對一些患者來說，疾病的慢性表現會對日常功能和生活質量產生負麵影響。AHP的長期並發症包括慢性神經性疼痛、高血壓、慢性腎病和肝病。Givlaari是一款變革性的藥物，已被證實能夠顯著降低需要住院治療、緊急就診或在家中靜脈注射氯化血紅素的卟啉症發作的發病率，該藥為AHP患者、照料者以及診斷和治療這些患者的醫生提供了新的希望。

        Givlaari的批準，基於III期臨床研究ENVISION的積極數據，這是有史以來最大規模的AHP介入研究。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多國研究，在18個國家的36個臨床中心對94例AHP患者進行了治療。今年3月公布的數據，研究達到了主要終點和多個次要終點。具體而言，與安慰劑相比，Givlaari將AHP患者卟啉病年發生次數減少了70%(95%CI:60%,80%)。此外，Givlaari治療也使靜脈注射血紅素的使用、尿中神經毒性血紅素中間產物氨基乙酰丙酸(ALA)和膽色素原(PBG)表現出類似的減少。該研究中，Givlaari最常見的不良反應(至少20%的患者報告)是惡心(27%)和注射部位反應(25%)，其他不良反應(發生率比安慰劑高5%)包括皮疹、血清肌酐升高、轉氨酶升高和疲勞。如前所述，Givlaari臨床開發項目中有一例患者出現過敏反應，經醫療管理解決。

        AHP由4種亞型組成，每種亞型均由導致肝內血紅素生物合成途徑的一種酶缺乏的遺傳缺陷引起：急性間歇性卟啉症(AIP)、 遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALAD缺乏性卟啉症(ADP)。這些缺陷導致神經毒性血紅素中間產物氨基乙酰丙酸(ALA)和膽色素原(PBG)的積聚，ALA被認為是主要的神經毒性中間產物，引起疾病發作以及兩次發作之間的持續症狀。AHP患者經常會遭受慢性疼痛和無法忍受的、致衰性的疾病發作，可用的治療方案有限。

        Givlaari是治療AHP的一款變革性藥物，該藥是一種皮下注射RNAi療法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1(ALAS1)，開發用於治療急性肝卟啉症(AHP)。該藥每月給藥一次，可持續顯著降低誘導的肝髒ALAS1水平，從而將神經毒性血紅素中間產物氨基乙酰丙酸(ALA)和膽色素原(PBG)降低至正常水平。通過減少這些中間產物的積累，Givlaari能夠有效預防或減少嚴重和危及生命的AHP發作的發生，控製慢性症狀，並減輕疾病負擔。