國家藥品監督管理局2020年至今已經批準了40款新藥(不包括新適應症)，數量與往年基本持平，恩美曲妥珠單抗(赫賽萊)、氯苯唑酸(維達全)等重磅創新藥的上市極大提高了國內癌症和罕見病治療藥物的可及性。 2019年末我們預測的16款重磅新藥中已有13款批準上市，在2020年接近尾聲之際，我們再來梳理一下2021年有較大希望在國內批準上市的重磅新藥，供大家參考。

NO.1 瑪巴洛沙韋(Xofluza)

預計批準時間：2021Q1

瑪巴洛沙韋是一款由Shionogi和Roche開發的帽狀結構依賴性核酸內切酶(cap-dependent endonuclease)抑製劑，是近20年來獲批上市的第一個全新藥理機製的流感藥物，也是唯一一個隻需單劑量口服一次的流感藥物。 瑪巴洛沙韋於2015年10月在日本被授予用於治療甲型和乙型流感的突破性療法資格，並於2018年2月正式獲批，隨後在美國於2018年10月批準上市，目前獲批的適應症為流感的治療和暴露後預防。瑪巴洛沙韋結構式 在流感患者中開展的III期臨床試驗CAPSTONE-2(NCT02949011)結果顯示，瑪巴洛沙韋 vs. 奧司他韋 vs. 安慰劑的流感症狀改善中位時間為73.2 vs. 81.0 vs. 102.3 小時，證明了瑪巴洛沙韋單劑給藥治療流感的療效和安全性。

臨床結果 在中國，瑪巴洛沙韋被列入臨床急需境外新藥名單，於2020年6月提交上市申請(JXHS2000074、JXHS2000075)，並被納入優先審評審批程序，目前正在審評中，預計2021Q1獲批。

NO.2 吉瑞替尼(Xospata)

預計批準時間：2021Q1

吉瑞替尼是一種口服選擇性FLT3激酶抑製劑，由Astellas與Kotobuki Pharmaceutical合作研發，在日本被授予用於FLT3 mut+ 複發性難治性AML的突破性療法資格，於2018年9月批準上市。吉瑞替尼在美國於2018年11月獲批，成為FDA批準的第一個用於複發性難治性AML的FLT3抑製劑，在歐洲於2019年10月獲批上市。

吉瑞替尼結構式 急性髓係白血病是原始造血幹細胞和祖細胞異常增殖引起的，在所有類型白血病中存活率最低，5年生存率隻有約28%。大約30% AML患者存在FLT3突變，包括25%的內部串聯重複(ITD)和7%-10%的酪氨酸激酶結構域(TKD)點突變，這些患者的無病生存期和總生存期都更差。而吉瑞替尼已顯示出對這兩種不同突變ITD和TKD的抑製活性。 在二線治療FLT3突變的複發/難治性AML的III期臨床試驗(NCT02421939)中，吉瑞替尼 vs. 化療顯著延長了mOS達到9.3vs. 5.6個月，降低了患者的疾病進展和死亡風險(HR為0.64)。

臨床結果 吉瑞替尼於2020年4月在中國提交了治療FLT3突變的複發/難治性AML的上市申請(JXHS2000033)，並被納入優先審評審批程序，目前該藥物的技術審評完成，預計2021Q1獲批。

NO.3 奧妥珠單抗(Gazyva)

預計批準時間：2021Q1

Glycart Biotechnology(已被Roche收購)研發的奧妥珠單抗被認為是新一代的anti-CD20單抗，其CDC比利妥昔單抗更弱，但ADCC更強，並且具有更強的直接B細胞殺傷效應。奧妥珠單抗是FDA批準的第一個糖基化修飾的單抗，最早於2013年11月批準上市，用於治療慢性淋巴細胞白血病和濾泡性淋巴瘤，且已被FDA授予用於狼瘡性腎炎的突破性療法資格。 在一線治療FL的III期臨床試驗GALLIUM(NCT01332968)中，奧妥珠單抗聯合化療與利妥昔單抗聯合化療進行對比，受試者的3年無進展生存率明顯提升(80.0% vs 73.3%)。在一線治療CLL的III期臨床試驗(NCT01010061)中，奧妥珠單抗+苯丁酸氮芥vs. 利妥昔單抗+苯丁酸氮芥vs. 苯丁酸氮芥的mPFS達到26.7vs. 16.3 vs. 11.1個月(HR為0.18)。

銷售數據 上市之後，奧妥珠單抗的銷售額穩步上升，2019年銷售額為5.52億瑞士法郎。奧妥珠單抗於2019年9月在中國提交進口新藥上市申請(JXSS1900059)，於2019年12月被納入優先審評程序，目前處於1輪發補階段，預計2021Q1獲批用於治療濾泡性淋巴瘤。

NO.4 伊匹木單抗(Yervoy)

預計批準時間：2021Q1

Medarex(已被BMS收購)研發的伊匹木單抗是一種IgG1型靶向CTLA-4單抗，最早於2011年3月在美國獲批用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤，是FDA批準的第一個針對CTLA4的癌症免疫療法，也是近十年來FDA批準的第一個黑素瘤藥物。 伊匹木單抗在全球範圍內開展了多項腫瘤領域不同適應症的臨床研究。此前伊匹木單抗聯合納武利尤單抗用於肝細胞癌被FDA授予突破性療法資格，後批準該適應症，這是目前唯一經FDA批準用於該適應症的雙免疫療法，其通過靶定兩個不同的檢查點(PD-1和CTLA-4)且以互補方式展現潛在的協同作用機製。 CTLA-4在效應T細胞和調節性T細胞上都有表達，但功能相反。腫瘤組織中存在大量免疫抑製性的Treg，並且CTLA-4的表達水平高於腫瘤浸潤CD8+ T細胞。伊匹木單抗具有較強的ADCC/CDC，可以選擇性清除Treg，隨後擴大特異性識別腫瘤抗原的CD8+T細胞。 在一項針對黑色素瘤的III期臨床試驗(NCT00094653)中，伊匹單抗單藥 vs. 伊匹單抗+ gp100疫苗 vs.gp100疫苗明顯改善了mOS達到10.0 vs. 10.1vs. 6.4個月，降低了患者的疾病進展和死亡風險(HR為0.68)。針對肝細胞癌的I/II期臨床試驗CheckMate -040(NCT01658878)結果顯示，在納武利尤單抗+伊匹木單抗隊列中，至少隨訪28個月後，ORR達到33%，CR達到8%，PR為24%。 伊匹木單抗的2019年銷售額為14.89億美元。伊匹木單抗於2019年12月在中國首次提交進口新藥上市申請(JXSS1900071、JXSS1900072)，目前處於1輪發補階段，預計2021Q1獲批。

NO.5阿基侖賽(Yescarta)

預計批準時間：2021Q2

阿基侖賽是複星凱特與KitePharma(Gilead Sciences子公司)開發的靶向CD19的自體CAR-T細胞治療產品，於2017年10月率先在美國獲批，成為FDA批準的第一個用於治療成人複發性難治性大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞療法，後於2018年8月在歐洲批準上市，已獲批的適應症包括彌漫性大B細胞淋巴瘤和原發縱隔B細胞淋巴瘤。

知識卡片 注冊臨床研究ZUMA-1(NCT02348216)長期隨訪數據顯示，接受治療的DLBCL患者中ORR為82%，CR為58%，中位隨訪期51.1個月時患者中位OS為25.8個月，4年OS為44%。用於一線治療高危LBCL患者的臨床研究ZUMA-12(NCT03761056)最新數據顯示，單次輸注阿基侖賽後，27例療效可評估患者的ORR達85%，CR達74%，中位隨訪期9.3個月時中位緩解持續時間 (DOR)、中位總生存期 (OS)、中位無進展生存期 (PFS) 尚未達到。 阿基侖賽的2019年全球銷售額為4.56億美元，於2020年2月在中國提交了上市申請(CXSS2000006)，這是首個在中國申請上市的CAR-T產品，並被納入優先審評審批程序，後於2020年10月進行了現場核查，預計2021Q2獲批。此外，藥明巨諾的瑞基侖賽也已處於注冊審評階段，也有望於2021年批準上市。

NO.6 Satralizumab(Enspryng)

預計批準時間：2021Q3

Roche的satralizumab最先於2020年6月在日本獲批上市，後於2020年8月在美國上市。這是FDA批準的第一個也是唯一一個用於治療視神經脊髓炎(NMOSD)的IL-6R抑製劑，也是唯一一個可以皮下注射的NMOSD藥物，適用於anti-aquaporin-4抗體陽性的患者。 Satralizumab采用了最新的再循環抗體技術，具有較長的半衰期，可以由患者自己或看護人完成注射，每四周一次。 在針對NMOSD的III期試驗SAkuraStar(NCT02073279)中，接受satralizumab單藥治療與安慰劑相比，患者疾病複發的比例為30% vs 50%(HR為0.45， p=0·018);III期試驗SAkuraSky(NCT02028884)結果顯示，接受satralizumab+背景療法 vs.安慰劑+背景療法的患者疾病複發比例為20% vs 43%(HR為0.38)。 Satralizumab於2020年5月在中國提交了用於治療患有NMOSD的成年及青少年患者，作為單藥治療或者與免疫抑製劑聯合治療的上市申請(JXSS2000011)，並於7月被正式納入優先審評審批程序，預計2021Q3獲批。

NO.7 美泊利單抗(Nucala)

預計批準時間：2021Q3

美泊利單抗由GSK研發，最早於2015年11月在美國批準上市，是第一個用於治療嗜酸性粒細胞性哮喘的anti-IL5單抗，也是第一個用於治療嗜酸性肉芽腫性血管炎和顯著降低嗜酸性粒細胞增多綜合征發作的生物靶向藥物。 在針對變應性肉芽腫性血管炎的III期臨床試驗(NCT02020889)中，接受美泊利單抗vs. 安慰劑治療的患者，≥24周的緩解率達到28% vs. 3%。在針對慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的III期臨床試驗SYNAPSE(NCT03085797)中，美泊利單抗+SoC相比於安慰劑內窺鏡鼻息肉評分較基線變化之差為-0.73，成為第一個治療鼻息肉並報道積極III期臨床結果的anti-IL-5生物製品。

臨床結果 美泊利單抗的2019年全球銷售額為7.68億英鎊。該藥在2020年7月提交了用於治療嗜酸性肉芽腫性多血管炎的上市申請(JXSS2000021)，隨後被納入優先審評審批程序，目前處於1輪發補階段，預計2021Q3獲批。

NO.8 迪妥昔單抗(Qarziba)

預計批準時間：2021Q3

百濟神州從EUSA Pharma(已被Jazz Pharmaceuticals收購)引進的迪妥昔單抗是一種anti-GD2單抗，最早於2015年3月在美國獲批，是FDA批準的第一個專門治療兒童高風險神經母細胞瘤的藥物，同年8月在歐洲批準上市。 神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外實體瘤，也是嬰兒最常見的癌症，美國每年大約新發700例，其中50%被診斷為高風險。 III期臨床試驗(NCT00026312)數據顯示，迪妥昔單抗聯合GM-CSF和阿地白介素免疫治療與高危神經母細胞瘤患者的標準治療相比可顯著改善預後，2年存活率達到86% vs. 75%。

臨床試驗 迪妥昔單抗自上市以來，銷售額穩步上升，2019年銷售額為1.14億美元。2018年11月，迪妥昔單抗被納入第一批臨床急需境外新藥名單。該藥在中國內地沒有開展臨床試驗，於2020年11月直接提交進口新藥上市申請(JXSS2000048)，並被納入優先審評審批程序，目前正在審評中，預計2021Q3獲批用於治療≥12月齡的高危神經母細胞瘤。

NO.9 司美格魯肽(Ozempic)

預計批準時間：2021Q3

司美格魯肽是一種GLP-1受體激動劑，由諾和諾德研發，最早於2017年12月在美國上市，用於治療II型糖尿病，並於2018年2月和3月分別在歐洲和日本獲批上市。 在治療II型糖尿病的SUSTAIN係列試驗中，司美格魯肽的降糖和減重效果都優於西格列汀、Bydureon (艾塞那肽微球)和度拉糖肽。此外，司美格魯肽還在開展針對糖尿病腎病、外周動脈疾病以及非酒精性脂肪肝炎等適應症的臨床研究。

臨床結果 司美格魯肽的銷售額增長迅速，2019年全球銷售額達到112億丹麥克朗。該藥於2020年4月在中國提交了上市申請(JXSS2000006、JXSS2000007)，目前處於1輪發補階段，預計2021Q3獲批。

NO.10 risdiplam(Evrysdi)

預計批準時間：2021Q3

risdiplam是由PTC Therapeutics和Roche開發的一款SMN2剪接修飾劑，能夠改變SMN2外顯子7的選擇性剪接，產生全長的SMNmRNA，從而表達功能性SMN蛋白。risdiplam於2020年8月7日首次在美國上市，用於2個月及以上兒童和成人患者治療脊髓性肌萎縮症，這是FDA批準治療該適應症的首個口服小分子藥物。 在針對脊髓性肌萎縮症的II/III期試驗FIREFISH(NCT02913482)中，治療12月後，41%嬰兒患者可在無輔助情況下維持至少5秒坐姿。在III期試驗SUNFISH(NCT02908685)中，risdiplam 相比於安慰劑顯著改善了MFM-32得分達到+1.55分。

中國研發進度 Risdiplam於2020年4月向NMPA遞交了治療脊髓性肌萎縮症的上市申請(JXHS2000042)，隨後於2020年6月被納入優先審評審批程序，目前該藥物的技術審評已完成，預計2021Q3獲批。

NO.11 賽沃替尼(savolitinib)

預計批準時間：2021Q3

賽沃替尼是一種口服的高選擇性小分子c-Met抑製劑，MET是繼EGFR、ALK、HER2、ROS1等靶點之後發現的又一非小細胞肺癌靶點，在非小細胞肺癌患者中約有2-3%存在MET外顯子14跳躍突變。 賽沃替尼最初由和黃醫藥發現，於2011年12月與AstraZeneca就賽沃替尼簽訂了全球專利許可、合作開發和商業化協議。目前，和黃醫藥與AstraZeneca合作，針對多種實體瘤在全球開展賽沃替尼單藥和聯合療法的臨床試驗。賽沃替尼有望成為首個代表中國走向全球的肺癌靶向創新藥物。

交易&權益 用於治療MET exon 14跳躍突變的原發性肺肉瘤樣癌和其他類型NSCLC的II期試驗(NCT02897479)結果顯示，在61例可評估患者中，ORR達到47.5%，DCR為93.4%;在所有患者中，mPFS達到6.8個月。

臨床結果 賽沃替尼於2020年5月首次在中國提交了上市申請(CXHS2000012、CXHS2000013)，這是中國首個選擇性c-MET抑製劑的NDA申請，後於2020年7月被納入優先審評審批程序，目前已完成技術審評，預計2021Q4獲批用於MET exon 14跳變的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌。

NO.12 奧瑞巴替尼(olverembatinib)

預計批準時間：2021Q4

奧瑞巴替尼是一種新型口服第三代Bcr-Abl抑製劑，靶向Bcr-Abl突變(包括T315I)，也是中國首個針對慢性髓係白血病耐藥的Bcr-Abl抑製劑。奧瑞巴替尼由亞盛醫藥開發，此前被FDA授予快速通道資格和孤兒藥資格。 第一代酪氨酸激酶抑製劑(TKI)伊馬替尼作為一線治療藥物使 CML 的治療有了重大突破。2001年8月，發現T315I突變會消除伊馬替尼等藥物與蛋白的關鍵氫鍵作用力，使CML患者對目前的一代、二代BCR-ABL抑製劑均耐藥。

轉化醫學- Bcr-Abl相關文獻 奧瑞巴替尼在兩項治療TKI耐藥的CML的II期臨床試驗(NCT03883100)和(NCT03883087)中，T315I突變CML-AP患者CHR為60.9%，MCyR為52.2%，CCyR為39.1%，MMR為26.1%;T315I突變CML-CP患者CHR為96.8%，MCyR為75.6%，CCyR為65.9%，MMR為48.8%，均顯示出積極的臨床療效。 奧瑞巴替尼於2020年9月在中國遞交了上市申請(CXHS2000038)，於2020年10月被納入優先審評審批程序，目前在審評中，預計2021Q4獲批。

NO.13 阿泊替尼(Ayvakyt)

預計批準時間：2021Q3

基石藥業從Blueprint Medicines引進的阿泊替尼是第一個針對胃腸道間質瘤的精準療法，也是唯一一個對PDGFRA exon 18 (包括PDGFRA D842V)突變型GIST具有高活性的藥物，並於2020年1月和9月先後在美國和歐洲上市，此前FDA曾兩次授予阿泊替尼突破性療法資格，用於PDGFRA D842V突變型GIST和SM。 在針對GIST的I期臨床試驗NAVIGATOR(NCT02508532)中，ORR達到88%。

II期中國橋接試驗(NCT04254939)結果顯示，在PDGFRA D842V突變的GIST患者中，ORR達到62.5%。在4L+ GIST患者中，ORR達到26.1%。 阿泊替尼於2020年4月向NMPA遞交了上市申請(JXHS2000050，JXHS2000051，JXHS2000052)，並於2020年7月被納入優先審評程序，目前處於1輪發補階段，預計2021Q4獲批用於治療PDGFRA外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)GIST。

NO.14 緯迪西妥單抗(disitamab vedotin)

預計批準時間：2021Q4

緯迪西妥單抗由榮昌生物研發，是一種新型anti-HER2抗體偶聯藥物，也是首個國內自主研發申請上市的ADC藥物。緯迪西妥單抗用於治療晚期或轉移性胃癌以及胃食管交界處癌獲FDA臨床試驗許可並授予其快速通道資格，以及用於二線治療HER2陽性的局部晚期/轉移性尿路上皮癌被FDA授予快速通道和突破性療法資格。

生物序列 三線治療胃癌或胃食管交界處癌的II期臨床試驗(NCT03556345)結果顯示，緯迪西妥單抗整體ORR為18.1%，mPFS達到3.8個月，mOS達到7.6個月。在針對局部晚期/轉移性UC的II期臨床試驗(NCT03507166)中，緯迪西妥單抗整體ORR為51.2%。

臨床結果 2020年8月，緯迪西妥單抗提交上市申請(CXSS2000044)，適應症為複發/轉移後至少接受過2個係統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌(包括胃食管結合部癌)，隨後於9月被納入優先審評審批程序，目前處於審評階段，預計2021Q4獲批。