諾華(Novartis)近日宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已授予靶向抗癌藥asciminib(ABL001)2個突破性藥物資格(BTD)：(1)用於治療先前已接受過至少2種酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療、費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)成人患者;(2)用於治療攜帶T315I突變的Ph+CML-CP成人患者。

        盡管在過去幾十年中，慢性髓性白血病(CML)的治療取得了巨大的進步，但由於耐藥性和不耐受性，一些接受過治療的患者難以達到治療目標。由於剩下的治療選擇很少，後期護理的患者可能有進展的風險。

        asciminib是一款STAMP抑製劑，之前已獲美國FDA授予快速通道資格(FTD)。該藥是一種特異性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)的藥物，可將BCR-ABL1鎖定為非活性構象。目前已上市的競爭藥物，是通過與BCR-ABL1蛋白的ATP結合位點結合。而asciminib通過作用於該激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻酰口袋發揮作用。

        作為一種STAMP抑製劑，asciminib能夠克服BCR-ABL1的ATP結合位點上的突變，這可能有助於解決CML後期治療中的TKI耐藥性並可能解決脫靶活性，從而改善患者的預後。目前，諾華正在開展多項臨床試驗，評估asciminib用於已接受多種療法的CML患者，以及聯合其他TKI用於治療新診斷的CML患者。

        FDA授予asciminib BTD，基於：(1)III期ASCEMBL研究結果，該研究在對至少2種TKI耐藥或不耐受的Ph+CML-CP成人患者中開展，將asciminib與Bosulif(bosutinib，博舒替尼，輝瑞產品)進行了對比;(2)一項I期研究的結果，該研究入組了Ph+CML患者，其中一些患者攜帶T315I突變。

        來自這2項研究的結果已在2020年美國血液學會(ASH)年會上公布。諾華計劃在2021年上半年提交asciminib的上市申請，在FDA腫瘤卓越中心實時腫瘤學審查項目下進行評審。

        近年來，CML的治療已取得了進展，臨床醫生在治療Ph+CML患者時可以在少數TKI中進行選擇，其中包括諾華的Gleevec(格列衛，imatinib，伊馬替尼)和Tasigna(nilotinib，尼洛替尼 )。大多數接受藥物治療的患者在10年後仍然存活，但仍有疾病進展的風險。

        雖然對初始治療產生耐藥性的患者可以轉而使用另一種TKI(即：序貫TKI治療)，但許多已批準的治療藥物針對的是ABL1激酶上相同的ATP結合位點。這些療法之間的相似性意味著該激酶一個區域的突變會使許多藥物失效。也就是說，序貫TKI治療可能與增加的耐藥性和不耐受性相關。

        3期ASCEMBL研究在對至少2種TKI耐藥或不耐受的Ph+CML-CP患者中開展。研究中，233例患者被隨機分配，接受asciminib(每日2次40mg，n=157)或Bosulif(每日1次500mg，n=76)治療。

        數據顯示，研究達到了主要終點：在治療第24周，與Bosulif組相比，asciminib組主要分子學反應率(MMR)幾乎提高一倍(25.5% vs 13.2%;雙臂p=0.029)。此外，在治療第24周，asciminib組與Bosulif組相比完全細胞遺傳學反應率更高(CCyR：40.8% vs 24.2%)，並且深度分子反應率更高(DMR)：asciminib組有10.8%、8.9%的患者實現MR4和MR4.5，而Bosulif組分別為5.3%和1.3%。

        asciminib組和Bosulif組≥3級不良事件(AE)的發生率分別為50.6%和60.5%。在asciminib組，因不良事件而中止治療的患者比例為5.8%，而Bosulif組為21.1%。類似地，asciminib組需要劑量中斷和/或劑量調整的不良事件報告頻率低於Bosulif(37.8% vs 60.5%)。在ASH年會數據截止時，asciminib組與Bosulif組相比有更高比例的患者仍在接受治療(61.8% vs 30.3%)。

        asciminib組最常見的≥3級不良事件(發生率>10%)為血小板減少症(17.3%)和中性粒細胞減少症(14.7%)，而Bosulif組為丙氨酸轉氨酶(ALT)升高(14.5%)、中性粒細胞減少(11.8%)和腹瀉(10.5%)。asciminib組有2例(1.3%)患者(缺血性中風和動脈栓塞)出現死亡;Bosulif組為1例(1.3%)患者(敗血性休克)死亡。最常見的不良事件(所有級別;≥20%)：asciminib組為血小板減少症(28.8%)和中性粒細胞減少症(21.8%)，Bosulif組為腹瀉(71.1%)、惡心(46.1%)、ALT升高(27.6%)、嘔吐(26.3%)、皮疹(23.7%)、天冬氨酸轉氨酶升高(21.1%)、中性粒細胞減少(21.1%)和血小板減少症(18.4%)。