Viktor Grünwald · Daniel Kalanovic · Axel S. Merseburger

摘要

背景　口服酪氨酸酶抑製劑（TKI）療法是腎細胞癌（RCC）治療中的一大進步。目前有多種此類藥物可選，其中使用最多的是舒尼替尼，可將無進展生存期延長至11個月。然而隨著治療時間的延長，藥物副反應也增多，會降低病人的生活質量。因此，臨床醫師與患者都期待能夠製定出一套監測、治療和處理副反應的標準。雖然目前有很多醫師在總結處理這些問題的經驗，並提出了相關的建議，但這些畢竟隻是單中心的經驗總結，且有的醫療中心病例數較少。

方法與結果　我們的研究基於兩個方麵：（1）對已有文獻的廣泛回顧與分析；（2）12位德國專家的意見共識（每位專家都具有使用TKI治療至少30例病人的經驗）。

結論綜合已有的臨床證據及專家共識，本文給出了舒尼替尼所致不良反應的大體處理建議。

關鍵詞　舒尼替尼 不良反應 處理 概述

介紹

　　舒尼替尼是用於治療轉移性RCC最主要的靶向藥物，大多數病人均采用此藥治療。近期的一項研究舒尼替尼的Ⅲ期臨床試驗報道了47%的客觀緩解率及11個月的無進展生存期（PFS）【1】。由於用藥時間長，治療過程中隨時都有可能出現不良反應，影響繼續用藥及病人的安全，因此需要我們給予特別的關注。不良反應在大多數病人中都會出現，並導致32%的病人用藥減量，8%病人治療中斷【2,3】。顯然，為了使病人能夠保持良好的治療依從性，就要求臨床醫師能夠恰當的處理不良反應，很多醫師都根據臨床經驗提供了相關的建議【4-7】。然而這些建議獲得的認同度尚不明確，亦未經過任何評估。

　　本研究搜集已有的文獻證據，由12位該方麵的德國專家審閱，然後予以綜述。本文列出了在監測、預防和治療副反應方麵，獲得70%以上專家共識的處理建議，這些建議可為病人的日常治療工作提供一些借鑒。

材料與方法

　　本文所參考文獻之來源：至2008年11月，PubMed、EmBase和Current Contents中所列出的同行評議期刊中發表的文章；腫瘤學會給出的建議；以及可通過網絡獲得的內容（最後更新於2008年8月9日，PubMed最後更新於2008年10月17日）。將所收集的信息彙編，交由每位臨床專家根據自己的經驗對這些處理方法進行獨立評估。評估以問卷的形式進行，共60頁，約包含450項處理建議。為了避免評估中的偏倚，我們隱去了所有處理建議的來源。問卷中對每一項處理建議的態度從“強烈同意”至“完全不同意”共分為4個等級。此外還包括兩個開放性的模塊，分別供專家進行總評及根據自己的經驗給出具體的處理措施。

　　共有12未專家參與了獨立評估，每位專家均有至少30例的臨床治療經驗（截至2008年11月26日）。得到至少70%專家認可的處理方法即為專家共識，文中予以詳述。

結果

　　高血壓

　　定義及症狀

　　作為VEGF或VEGFR抑製劑的所產生的類反應，高血壓是VEGF或VEGFR抑製劑最常見的毒副反應之一（表1）。研究舒尼替尼作為一線治療的關鍵臨床試驗報道了24%的高血壓發生率，其中3級和4級高血壓占8%【3】。升高的血壓可在用藥間歇的2周時間內恢複正常【8,9】，用藥後複現。對於原本就有高血壓的病人來講，血壓可能會進一步升高，需要更強的降壓治療【10】。舒尼替尼導致高血壓的機製尚不完全清楚。有研究表明，抑製VEGFR的同時導致血管中一氧化氮減少【11】，進而導致高血壓【12】。新近的一篇研究RCC病人心血管事件的回顧性文章報道了病人心電圖的變化及心律失常【7】。此外，還有學者發現心肌細胞會受到直接的損傷【13】，進一步加重高血壓對心肌造成的損傷。因此有學者建議在服用舒尼替尼之前進行強製性血壓監測【11,14-16】，但監測頻率並未明確指定。有的學者建議密切監測血壓【9】，甚至每日監測【17】。目前尚無最理想的降壓策略，病人的降壓用藥通常由當地醫生處方。

　　預防與輔助控製血壓方法

　　超過90%的專家都讚同患者進行動態血壓測量及高血壓相關症狀、體征的評價。血壓監測應當從用藥前就開始，貫穿整個治療過程。有一些輔助方法可為控製血壓帶來益處，包括規律運動、控製體重及低鹽飲食；此外，超過80%的專家讚同減少飲酒量。

　　表1 美國國立癌症研究所製定的通用不良反應術語標準（CTCAE）之高血壓分級

嚴重程度分級	高血壓
Ⅰ	舒張壓升高超過20 mmHg，或血壓＞150/100 mmHg而之前血壓正常；無症狀，暫時性（＜24h）；無需處理
Ⅱ	舒張壓升高超過20 mmHg，或血壓＞150/100 mmHg而之前血壓正常；重複出現，或持續（＞24h），或伴有症狀；可能需要單藥治療
Ⅲ	需要使用不止一種降壓藥物，或需要比之前更強的降壓治療
Ⅳ	危及生命（如，高血壓危象）

　　藥物治療

　　原則上講，血壓明顯升高時，應當根據當地的相關指南及早進行幹預。在舒尼替尼治療開始前，就應當將已存在的高血壓控製在正常水平（專家認同度＞90%）。

　　高血壓達到2級水平時就應當開始降壓治療，在舒尼替尼服藥的間歇期（2周）內，降壓藥物應當停止使用或減量（專家高度認同）。若發生未能有效控製的3級高血壓或未處理的嚴重高血壓，舒尼替尼用藥應當暫時停止，直到血壓控製滿意為止（專家認同度＞90%）。

　　降壓藥物的選擇可遵循國家相關指南，並參考病人的心血管事件風險而定（專家認同度＞90%）。輕度高血壓使用單藥控製即可，重度或單藥控製不佳的高血壓則應當聯合用藥（專家認同度＞90%）。

　　選擇降壓藥時應當注意其是否影響肝酶CYP3A4及QT間期（專家認同度＞90%）。若使用影響CYP3A4的降壓藥，則應當相應調整舒尼替尼的劑量（專家認同度80% - 90%），如：使用CYP3A4抑製劑，則將舒尼替尼劑量減少至37.5mg。

　　乏力

　　定義及症狀

　　乏力泛指勞累、疲倦或體力下降等一係列不適感，常與腫瘤、內分泌疾病、全身疾病及腫瘤的治療相關【15】。此外，精神與生理上的不良應激亦可導致乏力症狀。臨床表現並不能預示乏力的根本原因。臨床試驗報道，舒尼替尼導致65.2-73.0%的患者出現乏力，其中3級、4級乏力各占14.4-17.5%和0.2-1.1%【15】。導致乏力的其他一些因素亦不容忽視，因為出現了乏力可能就預示著需要進行幹預了，如甲狀腺功能減退。

　　預防及輔助措施

　　對於接受舒尼替尼治療的患者，全麵了解其基本信息並評估其乏力的根本原因，是非常關鍵的。患者應當對自身乏力狀況作出評估並積極尋找其原因，如：甲減，貧血，精神抑鬱，營養不良，不良應激，睡眠障礙，活動水平，疼痛，聯合用藥，等（專家認同度＞90%）【14,15,17,19-20】。患者可每日記錄自己乏力的狀況，這樣有利於監測嚴重乏力的出現（專家認同度70%-80%）。在治療剛開始的幾個周期內，醫務人員應當為患者提供密切的幫助和支持，尤其需要向患者強調及時向醫生谘詢如何應對乏力及保持治療的積極性（專家認同度＞90%）。醫生應當使患者充分了解乏力的不同嚴重程度，以及針對不同原因引起的乏力應如何處理。大體上，建議向患者發放相關讀物來指導如何調整日常活動，以達到節省體力的目的。

　　有很多方法可以使病人在日常活動中保持活力（專家認同度＞90%），包括保持正常的社交和體力活動，並且規律作息。適度的活動應當以個人的身體條件為基礎，不可過分活動以致顯著的疲倦，甚至對全天的活動產生影響；體重應當作為常規監測的項目。分散注意力的方法（如，閱讀）是有益的，而在白天進行短時間睡眠作用並不大（專家認同度80-90%）。

　　表2　CTCAE乏力分級

嚴重程度分級	副反應	劑量調整
Ⅰ	輕度乏力	無需調整
Ⅱ	中度乏力，部分日常活動受限	無需調整
Ⅲ	重度乏力，明顯妨礙日常活動	減量或停藥；由較低劑量重啟治療
Ⅳ	危及生命（如，高血壓危象）	減量或停藥；由較低劑量重啟治療

　　藥物治療

　　若乏力繼發於甲狀腺功能減退、抑鬱、貧血或疼痛等明確原因，則應當用藥治療這些相關疾病（專家認同度＞90%）。

　　舒尼替尼劑量調整

　　大體上講，若舒尼替尼降低了病人的生活質量，則應考慮減量（專家認同度＞90%）（見表2）。