馮文科教授

　　馮文科，美國華人糖尿病學會（CADA）會員，美國路易斯維爾大學醫學院助理教授。美國心髒學會（AHA）、美國糖尿病學會（ADA）及藥理和實驗治療學會會員。擔任AHA基金評

　　審人及多種學術期刊的審稿人和述評人。研究曾獲得ADA、美國國立衛生研究院（NIH）及肯塔基州政府的資助。

　　劉彥隆，溫州醫學院和路易斯維爾大學聯合培養博士研究生。

　　FGF-21的作用機製（點擊大圖）

　　成纖維細胞生長因子（FGF）是由20多個成員組成的一類細胞因子家族，具有促進細胞增殖、機體發育、血管增生、創傷修複等多種生理功能。與大多數FGF主要通過局部作用的方式不同，FGF-19、FGF-21和FGF-23在代謝調控過程中表現出內分泌因子活性，這得益於斷裂的β-三葉草區域使其具有較弱的肝素結合能力，有助於擴散至其他部位來發揮作用。由於FGF-21在糖脂代謝調控中具有重要作用，相關研究方興未艾，其有望成為治療2型糖尿病的臨床藥物。

　　FGF-21的結構

　　FGF-21是最近在鼠胚胎細胞中發現的一個多肽，主要由肝髒分泌，並通過細胞表麵受體發揮信號傳導作用，從而參與糖脂代謝調節。

　　小鼠FGF-21編碼的cDNA含210個氨基酸，其中有一約30個氨基酸組成的疏水性氨基末端，為分泌型蛋白質的典型信號序列。它與其他FGF一樣，有一個內核區，其中28個高度保守的氨基酸殘基中有10個可以與成纖維細胞生長因子受體（FGFR）相互作用。人FGF-21的編碼DNA含209個氨基酸，其序列與鼠的非常相似，約75%的氨基酸相同。

　　FGF-21受體由經典的FGF酪氨酸激酶受體和β-klotho構成。體外研究表明，FGF-21主要與FGFR1c/β-klotho結合，但也可以通過其他FGFR亞型發揮作用。雖然FGFR廣泛表達，但是β-klotho卻特異性表達於白色脂肪、胰腺、肝髒和睾丸中，並主要作用於上述器官。最近一些臨床研究也表明，肥胖、2型糖尿病等患者血FGF-21水平存在明顯變化，使其逐漸成為糖尿病和肥胖等代謝疾病的研究新熱點。

　　FGF-21的生物學功能

　　FGF-21的生物學功能主要表現為饑餓狀態下的代謝調控，同時也是啟動酮體生成的主要調節因子。研究表明，包括糖尿病在內的多種疾病患者血FGF-21水平顯著升高。

　　長期禁食可通過過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體（PPAR）α途徑顯著誘導小鼠肝髒FGF-21的表達，導致外周FGF-21水平升高，進而促進脂肪組織脂解和脂肪酸向外周釋放，肝髒繼而吸收脂肪酸並轉化為酮體。另有研究表明，FGF-21的這種調控作用可能通過誘導PPAR-γ輔助激活因子（PGC）1α來完成，後者可刺激肝糖異生、脂肪酸氧化和酮體生成。

　　近期研究表明，FGF-21可誘導肝髒分泌胰脂肪酶。由於在低能量代謝狀態下，肝髒胰脂肪酶會大量增加，所以FGF-21被認為可能參與了低能量代謝狀態的調節。FGF-21轉基因小鼠禁食24小時會進入低能量代謝狀態，生成大量酮體，而正常小鼠則不會。

　　此外，FGF-21轉基因小鼠身材瘦小，體重僅為正常小鼠的40%~50%。饑餓主要通過生長激素/胰島素樣生長因子1（GH/IGF-1）途徑抑製生長，而FGF-21可以通過減少信號轉導子和轉錄激活因子（STAT）5的活化來顯著降低血IGF含量，故FGF-21在饑餓狀態下可通過抑製生長來保存能量。噻唑烷二酮類藥物（TZD）可以誘導db/db小鼠白色脂肪和3T3-L1脂肪細胞FGF-21的表達。羅格列酮和吡格列酮通過PPAR-γ增加胰島素敏感性，而白色脂肪中PPAR-γ可以誘導FGF-21表達，因此TZD可能通過FGF-21來發揮作用。

　　有趣的是，FGF-21的表達存在晝夜節律性：小鼠夜間注射PPAR-α的配體苯紮貝特可明顯誘導FGF-21表達，而白天注射則不會出現上述表現。同時，這種調控作用在PPAR-α敲除小鼠中未顯現，表明苯紮貝特誘導的FGF-21晝夜表達作用是由肝髒PPAR-α係統的晝夜反應性來決定。

　　目前關於人FGF-21的研究已有報道。禁食7天後血FGF-21含量增加，且高甘油三酯血症患者體內FGF-21含量較正常人升高2倍，服用非諾貝特後會進一步增加。這些數據表明，禁食可以誘導人FGF-21的表達，這種作用可能由PPAR-α來調控。另有研究表明，肥胖和2型糖尿病患者血FGF-21水平明顯升高，與脂肪、胰島素和甘油三酯含量呈正相關，但與高密度脂蛋白呈負相關。此外，皮下脂肪FGF-21 mRNA的表達也與血FGF-21含量明顯相關，提示脂肪組織可能是血FGF-21的主要來源之一。近期研究還表明，非酒精性脂肪肝、慢性腎病和冠心病患者血FGF-21水平也顯著升高。

　　FGF-21的藥理學功能

　　FGF-21的藥理學作用主要體現在糖脂代謝調節方麵，有望成為治療2型糖尿病的臨床藥物。

　　研究表明，FGF-21對肥胖齧齒類和靈長類動物有明顯的代謝調控作用，包括增強胰島素敏感性、降低甘油三酯含量和減輕體重。高脂飲食誘導的肥胖小鼠注射FGF-21後能增加其脂肪和能量消耗，降低血糖、胰島素和脂類含量以及肝髒中甘油三酯含量，逆轉肝髒脂肪變性並減輕體重近20%。此外，肝髒FGF-21過表達轉基因小鼠胰島素敏感性提高，血糖水平、甘油三酯含量降低，對高脂飲食誘導的肥胖具有明顯抑製作用，且用FGF-21重組蛋白處理的糖尿病ob/ob和db/db小鼠以及肥胖ZDF大鼠也可以產生同樣效果。

　　在恒河猴中完成的藥理藥效試驗進一步證實了FGF-21在靈長類動物中的代謝調控功能。研究結果顯示，連續6周每天予以注射FGF-21蛋白，糖尿病恒河猴的血糖、甘油三酯、果糖胺、胰島素和胰高血糖素水平迅速下降。同時，FGF-21還被發現具有調控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白圖譜，包括降低低密度脂蛋白膽固醇水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，以及適度減輕體重。

　　更值得一提的是，注射FGF-21並不引起齧齒類和靈長類動物低血糖。另有研究表明，FGF-21可以直接作用於胰腺發揮調節作用，免疫染色顯示，注射FGF-21的db/db小鼠胰腺中胰島數量和胰島中胰島素含量增多，但FGF-21並不引起胰島細胞增殖。

　　■ 展望

　　對FGF-21在代謝性疾病中的作用研究正在成為學術界的新熱點。盡管自2005年以來，關於FGF-21的研究論文數量連年翻番，但是對其作用機理的了解尚處於初級階段。許多基本的科學問題仍有待回答。 目前有幾種不同形態的FGF-21正處於臨床研究前期階段，關於FGF-21結構與功能的體外研究也已取得較大進展，且FGF-21的藥理作用在動物試驗中表現出很好的一致性和可重複性。更重要的是，試驗已證實了TZD可以影響FGF-21及其受體表達，表明此類藥物可能部分通過FGF-21信號通路發揮抗糖尿病作用。此外，盡管FGF-21藥理作用強大，但某些動物可能存在FGF-21抵抗，因此研發更有效的FGF-21激動劑將有利於克服潛在的FGF-21抵抗。正在進行的臨床試驗和不斷深入的基礎研究將為開發對代謝性疾病具有治療價值的FGF-21激動劑提供可靠的依據。