病例資料

　　患者，男性，58歲，主因“間斷胸痛1年餘，加重2周”入院。

　　入院後檢查結果顯示，甘油三酯為1.14 mmol/L，總膽固醇為6.78 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇為1.16 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇為3.6 mmol/L。心肌損傷標誌物水平不高，心電圖無動態演變。

　　患者接受冠脈介入檢查治療，發現前降支中段自大對角支發出後狹窄（狹窄程度為75%），右冠脈彌漫動脈粥樣硬化斑塊浸潤，中段狹窄30%。病變為冠脈單支病變，於前降支狹窄處置入支架1枚。

　　患者術後口服阿托伐他汀（40 mg，每晚1次），並同時接受二聯抗血小板、抑製心肌重構、減慢心率及降低心肌耗氧量等冠心病二級預防治療。

　　患者出院後接受規律門診隨訪。20天後自覺乏力、納差。檢查顯示，皮膚及鞏膜黃染。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為777 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為903 U/L，堿性磷酸酶（ALP）為367 U/L，γ-穀氨酸轉肽酶（γ-GT ）為678 U/L，總膽紅素（TBil）為158.78 μmol/L，直接膽紅素（DBil）為123.86 μmol/L，間接膽紅素（IBil）為34.92 μmol/L，總膽汁酸（TBA）為139.7 μmol/L。

　　患者停用阿托伐他汀，接受還原型穀胱甘肽（1.2 g）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈滴注（1次/日）及複方甘草酸苷（80 ml）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈注射（1次/日）治療，繼續服用其他冠心病二級預防藥物。

　　此後，上述指標有逐漸下降趨勢。20天後，ALT為 29 U/L，AST為33 U/L，ALP為122 U/L，γ-GT為150 U/L，TBil為40.04 μmol/L，DBil為26.84 μmol/L，IBil為13.20 μmol/L，TBA為25 μmol/L。45天後上述指標均基本降至正常。

　　圖 他汀的代謝途徑

　　口服後，他汀經腸上皮細胞的被動轉運和主動轉運[三磷酸腺苷（ATP）結合盒式（ABC）家族膜轉運蛋白和溶性載體（SLC）家族膜轉運蛋白參與主動轉運]進入血循環。他汀的主要代謝器官是肝髒和腎髒，其中肝髒的作用更大。在他汀的代謝過程中，產生催化作用的酶主要是細胞色素P450（CYP）家族和尿苷二磷酸葡醛酸（基）轉移酶（UGT）家族。主要排出途徑是ABC家族膜轉運蛋白介導的經膽汁排出。親水他汀（如普伐他汀）須經主動轉運進入肝髒，較少經CYP家族代謝而經腎髒排出，而親水性差的他汀的轉運方式主要是被動擴散，然後經膽汁排出。

　　如何應對他汀所致的肝損害？

　　引起肝損害的藥物

　　藥物性肝病是臨床常見的肝髒疾病之一，約10%的住院肝炎患者是藥物性肝炎。引起藥物性肝病的藥物種類很多，迄今發現1000餘種藥物可導致藥物性肝病。抗生素、解熱鎮痛藥、抗結核藥物、中樞神經係統藥物、代謝性疾病治療藥物、消化係統藥物、激素類藥物、抗腫瘤藥物及一些中藥和保健品等均可能引起肝損害。

　　目前，在肝炎門診也常可見到降脂藥物所引起肝損害的病例。他汀類藥物可抑製膽固醇生成，還具有抗炎、抗氧化、減少內皮素生成、抑製血小板聚集、穩定斑塊及抗血栓等多方麵的抗動脈粥樣硬化作用。因此，他汀類被廣泛應用於冠心病的二級預防及糖尿病大血管並發症的預防等。

　　目前已應用於臨床的他汀包括辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀等。本例患者為應用阿托伐他汀後出現的肝損害。

　　藥物性肝病的發生機製

　　如許多藥物一樣，肝髒也是他汀類藥物的重要代謝場所（圖）。肝髒內參與藥物代謝的酶的活性影響藥物在體內的代謝。不同的藥物通過不同的機製影響肝髒，藥物可直接損傷肝細胞或通過活性中間體經過非免疫或免疫機製引起肝髒病變。

　　部分藥物性肝病是由藥物本身的毒性所致，常與藥物劑量相關，屬可預測的損傷；部分是由特應性反應所致，主要發生於特異性代謝體質和特異性免疫體質人群中，作用機製不十分明確，難以預測。他汀類藥物引起肝髒損害的機製不十分明確，可能與特異性特質有關。

　　藥物性肝病的分型

　　在臨床上，藥物性肝病可分為3種類型。

　　1. 急性肝炎樣表現

　　該類型患者有全身症狀，如發熱、乏力、食欲缺乏、黃疸，血清轉氨酶升高，而血清ALP和白蛋白受影響較小（ALT/ALP≥5），高膽紅素血症和凝血酶原時間延長與肝損害嚴重程度相關。終止用藥後病情可迅速改善，並常在1～3個月內徹底恢複。

　　2. 急性膽汁淤積樣表現

　　該類型主要有黃疸、瘙癢和ALP升高，血清轉氨酶輕度升高，而ALP明顯升高，ALT/ALP≤2。一般於停藥後3個月到3年恢複。

　　3. 混合型急性藥物性肝炎

　　部分患者可同時存在急性肝炎樣損傷和急性膽汁淤積性損傷的組織學改變，稱為混合型急性藥物性肝炎。

　　部分患者的表現類似於對藥物的過敏反應，少數患者可出現急性肝衰竭。本例患者表現為混合型，因膽紅素較高，應警惕出現重型肝炎。

　　藥物性肝病的診斷與治療

　　在藥物性肝炎診斷方麵，應根據患者服藥史、發病過程與服藥時間相關特點，並排除其他肝損害因素等後作出綜合判斷。本例患者在用藥20天後出現肝損害，無肝病史，除外了其他原因導致的肝髒損害，停藥後肝功能開始回複，停藥1個月肝功能基本正常。因此，由他汀引起肝損害的可能性較大。

　　在出現明顯藥物性肝病後，應立即停用可疑藥物；加用抗炎、護肝藥物，如甘草酸製劑抑製肝髒炎症；應用還原型穀胱甘肽可補充肝內的巰基基團，有利於藥物的生物轉化。對於重型肝炎，可選擇人工肝支持治療。如出現肝衰竭，則應考慮肝移植。

如何預防他汀引起的肝損害

　　在應用降脂藥物之前，應全麵了解患者情況，尤其是了解肝髒功能及其影響因素，了解是否有乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染，是否飲酒及每日飲酒量，是否有代謝綜合征，是否合並其他疾病等。

　　如患者肝功能不正常，出現ALT及TBil 升高等，則應進一步了解肝功能異常的原因。如有乙肝病毒或丙肝病毒感染，應按照乙型或丙型病毒性肝炎的治療指南進行治療。如肝髒功能較差，應加強抗炎、護肝治療，待肝功能恢複並穩定後再開始必要的降脂治療。

　　飲酒者應戒酒。在應用他汀降脂藥物的同時，應盡可能減少合並用藥，以減少降脂藥物與其他藥物的相互作用，避免加重肝髒損害。

　　對於有肝病史和（或）大量飲酒史的患者及老年患者，如果必須接受藥物降脂治療，宜從小劑量開始，密切並定期監測肝髒功能，必要時調整劑量甚至停藥。[