藥械

“誰”來管HDL-C?

作者:劉屹 來源:中國醫學論壇報 日期:2011-08-22
導讀

         雖然膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑製劑是高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的靶向幹預藥物之一,但針對此類藥物開展的臨床研究結果尚不理想,可以說臨床醫生現在對低水平HDL-C束手無策,目前並無特別好的靶向幹預藥物。但是,我們仍要在眾多‘問號’中前行,不能悲觀。

關鍵字:  HDL-C研究 | 煙酸 | 藥物 

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  雖然膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑製劑是高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的靶向幹預藥物之一,但針對此類藥物開展的臨床研究結果尚不理想,可以說臨床醫生現在對低水平HDL-C束手無策,目前並無特別好的靶向幹預藥物。但是,我們仍要在眾多‘問號’中前行,不能悲觀。

  我認為,穩定斑塊可能比逆轉斑塊更為重要,前者是‘質’的改變,而後者則為‘量’的改變,當然,‘質變’還須在‘量變’基礎上實現。

  ——李建軍教授

  對於低水平HDL-C,目前確實沒有很好的臨床幹預手段。在此情況下,醫生首先應關注高危患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,不僅要治療,還要治療“到位”,服藥不能“三天打魚兩天曬網”,而應終身服藥,確保LDL-C水平達標。如果我們連LDL-C都沒有“管好”,卻來探討HDL-C的問題,那肯定會遭質疑——基礎治療為什麼沒有做好?HDL-C目標值可能不存在“天花板”現象,就目前認識而言,可能越高越好。

  ——陳錚鳴教授

  他汀、貝特類藥物與依折麥布

  中國醫學科學院阜外心血管病醫院李建軍教授在采訪中提到,最近研究發現,他汀或許並不能改善膽固醇逆轉運能力。即使某些他汀如瑞舒伐他汀、匹伐他汀對HDL-C水平的升高作用明顯,並可以逆轉動脈粥樣硬化斑塊,但並不能轉化為臨床事件的減少。

  但是,“他汀類藥物的問世,將HDL-C推向了學術前沿,是血脂研究和管理領域的一大進展”,李教授認為。

  據李教授介紹,最近他對逾2000例血脂管理病例進行了分析,其中近97%的用藥為他汀,聯用其他藥物者甚少,他汀聯用貝特類藥物比例甚至不到1%。“用上他汀了事”這可能是目前脂代謝異常幹預模式的現狀。

  關於他汀類藥物和依折麥布的聯合應用,英國牛津大學臨床試驗與流行病學研究中心陳錚鳴教授表示,“2008年SEAS研究(隨機雙盲設計)發現辛伐他汀聯合依折麥布增加腫瘤發生率,曾經引發一陣恐慌。”

  “但現在看來,實為虛驚一場。”在此方麵有新的證據出現。今年6月份發表在《柳葉刀》雜誌、由英國牛津大學臨床試驗及流行病學研究中心牽頭完成的SHARP研究(隨機雙盲設計)近5年隨訪結果發現,辛伐他汀與依折麥布聯用於腎功能不全患者,安全性很好,顯著減少了動脈粥樣硬化事件,且並未增加腫瘤風險[Lancet 2011, 377(9784): 2181]。

  煙酸

  “煙酸是類老藥。”陳錚鳴教授對我們說,以往因煙酸副作用明顯(臉紅、皮膚瘙癢等),限製了此類藥物的臨床應用。此後煙酸劑型得以改良,其應用恢複了“生機”。但是,這類藥物的藥片較大,不利於患者吞咽,對HDL-C水平的升高作用比較緩和。

  對於LDL-C水平達標但HDL-C水平偏低的確診冠心病患者,李建軍教授通常會加用煙酸類藥物;如果患者正服用他汀,他會考慮是否僅換用對HDL-C幹預作用較好的他汀,而不再加用其他藥物。

  其他新藥

  美國加利福尼亞大學洛杉磯分校格芬醫學院本傑明·安舍爾(Benjamin J. Ansell)教授受邀為我們介紹了HDL-C幹預新藥的進展。血漿載脂蛋白A1(ApoA-1)是HDL的主要蛋白質組分之一。 目前至少有一種旨在升高ApoA-1水平的藥物,因其對肝髒具有毒性作用而被終止研發。

  其他一些調脂藥物、特別是過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)激動劑,雖然對HDL-C有顯著作用,但也不可避免存在肝毒性的問題。一些欲人工合成HDL或研發ApoA-1類似物的念頭,也因生產的可行性問題而遭否定。

  “不過,以上這些新藥的‘功過’評價不能僅依賴於其對HDL-C的作用。”Ansell教授說。

  陳錚鳴教授表示,這些新型藥物尚處於早期基礎研究階段,還無法應用於臨床療效的評估,醫學工作者應對其持謹慎態度。小規模研究的替代指標無法等同於綜合性療效評估。

  膽固醇酯轉運蛋白抑製劑

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  Ansell教授說,基礎研究發現,torcetrapib(CETP抑製劑)可將HDL-C水平升高至少70%;但用於臨床,卻升高全因死亡率,該藥研發因此擱淺。後續分析發現,torcetrapib有促進腎上腺激素醛固酮生成的作用,從而使血壓升高。因此,torcetrapib對心血管係統的不良作用是因為上述醛固酮效應所致,抑或來自此類藥物本身,尚待明確。

  李建軍教授對此給出了一個假說,他認為,CETP抑製劑對HDL-C水平的升高作用明顯,但為何無法轉化為理想的臨床獲益,並不一定是CETP抑製劑本身的“錯”,或是研究設計等環節出了問題,或緣於CETP活性與心血管終點事件的關係,以及HDL-C各亞型對心血管係統的保護作用並非十分明確。此外,目前也沒有可迅速檢測HDL-C顆粒大小和辨識其逆轉膽固醇能力的方法。

  “針對CETP抑製劑的研究起初出師不利”,陳錚鳴教授說,在經曆了短暫的研究“靜默期”後,最近CETP抑製劑又重新被關注,此類藥物對治療靶點外的不良作用正在被探討。

  繼第二項心髒保護研究(HPS2-THRIVE)成功實施之後,第三項心髒保護研究(HPS3-REVEAL)已由英國牛津大學臨床試驗及流行病研究中心發起和組織,這項大規模國際多中心臨床研究涉及英國、北美、意大利、德國、北歐和中國等國家和地區,旨在探討anacetrapib(CETP抑製劑)能否改善高危心血管病患者的預後。該研究在英國已經啟動,我國將在今年年底或明年年初發起研究,預計共將納入3萬例患者,隨訪時間為5年。

  據陳教授介紹,anacetrapib可將LDL-C水平降低40%~50%,這種作用等同於目前最好的他汀;並且還可以將HDL-C水平升高1.5倍左右。DEFINE研究(隨機雙盲設計)發現,anacetrapib治療24周,與安慰劑相比,可將LDL-C水平降低39.8%,將HDL-C水平升高138.1%(N Engl J Med 2010 363: 2406)。目前這類藥物並未被發現有明確的副作用,對血壓、電解質和肝功能無不良影響。

  “可能在一係列CETP抑製劑研究結果公布之後,我們會對HDL-C有全新認識。” 陳教授將這句話作為此次采訪結語。

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