二、鹽酸拉莫三嗪口服製劑說明書修訂內容

　　 請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用

　　【不良反應】

　　不良反應的分級：

　　很常見（>1/10）；

　　常見（>1/100至<1/10）；

　　不常見（>1/1000至<1/100）；

　　罕見（>1/10000至<1/1000）；

　　極罕見（<1/10000）。

　　皮膚和皮下組織病變

　　很常見：皮疹。

　　罕見：Stevens-Johnson綜合征。

　　極罕見：中毒性表皮壞死鬆解症。

　　在成人雙盲、附加臨床試驗中，服用本品的病人中皮疹的發生率高達10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹而導致停止本品的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現，停用本品後消失（參見【注意事項】）。

　　曾有報告出現罕見的、嚴重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死鬆解症（Lyell綜合征）。盡管停藥後大部分病人可以恢複，但一些患者經曆了不可逆性斑痕，曾出現與死亡相關的罕見病例（參見【注意事項】）。

　　嚴重皮疹的報告，如成人及12歲以上兒童的發生率約為1:1000。12歲以下兒童出現的危險高於成人。有研究表明，12歲以下兒童發生皮疹且需住院治療的比率為1:300至1:100（參見【注意事項】）。

　　兒童最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現皮疹和發熱症狀，醫生應該考慮有藥物反應的可能性。

　　此外，發生皮疹總的危險性與下列因素很有關係：

　　－本品的起始劑量高和隨後增加的劑量超過推薦遞增劑量（參見【用法用量】）。

　　－同時應用丙戊酸鈉（參見【用法用量】）。

　　也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身症狀（參見免疫係統異常）。

　　血液和淋巴係統異常

　　極罕見：血液學異常（包括中性粒細胞減少症、白細胞減少、貧血、血小板減少症、全血細胞減少症和極罕見的再生障礙性貧血和粒細胞缺乏症），淋巴結病。

　　血液學異常和淋巴結病與過敏綜合征可能有關或無關（參見免疫係統異常）。

　　免疫係統異常

　　極罕見：過敏綜合征（包括的症狀如發熱、淋巴腺病、顏麵水腫、血液及肝功能的異常、罕見彌漫性血管內凝血（DIC）和多器官功能衰竭）。也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身症狀，包括發熱、淋巴腺病、顏麵水腫和血液及肝功能的異常。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大差異；極罕見情況下可引起彌漫性血管內凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現（如發熱、淋巴腺病）是十分重要的。如果出現症狀和體征，應告知病人立即尋醫。如早期反應的體征和症狀出現，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。

　　精神係統異常

　　常見：攻擊行為，易激惹。

　　極罕見：站立不穩、幻覺、精神混亂。

　　神經係統異常

　　在單藥治療臨床試驗中：

　　很常見：頭痛。

　　常見：嗜睡、失眠、頭暈、震顫。

　　不常見：共濟失調。

　　罕見：眼球震顫。

　　在其他臨床應用時：

　　很常見：嗜眠、共濟失調、頭痛、頭暈。

　　常見：眼球震顫、震顫、失眠。

　　極罕見：非細菌性腦膜炎（參見【注意事項】）、興奮、不安、運動紊亂、帕金森氏症加重、錐體外係作用、舞蹈病手足徐動症、癲癇發作頻率增加。

　　曾有已患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏症狀的報告，對不具有潛在疾病的患者個別有錐體外係作用和舞蹈病手足徐動症的報告。

　　眼科疾病

　　在單藥治療臨床試驗中：

　　不常見：複視、視力模糊。

　　在其他臨床應用中：

　　很常見：複視、視力模糊。

　　罕見：結膜炎。

　　胃腸道異常

　　在單藥治療臨床試驗中：

　　常見：惡心、嘔吐、腹瀉。

　　在其他臨床應用時：

　　很常見：惡心、嘔吐。

　　常見：腹瀉。

　　肝膽異常

　　極罕見：肝功能檢查指標升高、肝功能異常、肝功能衰竭。

　　肝功能異常的出現通常與過敏反應有關，但也有無明顯過敏征象的個別病例的報告。

　　肌肉、骨骼和結締組織異常

　　極罕見：狼瘡樣反應。

　　係統症狀和給藥部位反應

　　常見：疲勞。

　　戒斷發作

　　參見【注意事項】14。

　　癲癇持續狀態

　　參見【注意事項】15。

　　癲癇患者中不明原因的猝死

　　參見【注意事項】16。

　　【注意事項】

　　1.嚴重皮疹 

　　兒童患者：一項前瞻性的隊列研究顯示，對於接受輔助治療的兒童癲癇患者（2～16歲），與停用本品和住院治療相關的嚴重皮疹發生率大約是0.8%（16/1983）。3位皮膚病學專家回顧了其中的14個病例，針對其皮疹嚴重性質分類存在意見分歧。例如1位專家認為這些病例中沒有Stevens-Johnson綜合征；另1位專家認為其中有7例為Stevens-Johnson綜合征。在這1983名患者中有1例皮疹相關死亡。另外，在美國和其他國家上市後經驗中，罕見伴隨或不伴隨永久性後遺症和/或死亡的中毒性表皮壞死鬆解症。

　　有證據表明，兒童患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加發生嚴重、威脅生命的皮疹風險。合用丙戊酸鹽的兒童患者中嚴重皮疹的發生率為1.2%（6/482），而不合用丙戊酸鹽的該比例為0.6%（6/952）。

　　成年患者：上市前的癲癇臨床試驗中，接受本品治療的成年患者中與停用本品和住院治療相關的嚴重皮疹發生率是0.3%（11/3,348）。在雙相和其他情緒障礙的臨床試驗中，以本品作為初始單藥治療的成年患者嚴重皮疹的發生率是0.08%（1/1,233），而以本品作為輔助治療的成年患者嚴重皮疹發生率是0.13%（2/1,538）。在這些受試者中沒有出現死亡。但在全球範圍內的上市後經驗中，有罕見的皮疹相關死亡病例報告，但是其數量太少而不能精確估計其發生率。

　　在出現的皮疹中導致住院治療的是Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死鬆解症、血管性水腫和伴有以下多種形式全身症狀的皮疹：發熱、淋巴結病、顏麵水腫、血液及肝功能異常。

　　有證據表明，成年患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加嚴重、威脅生命的皮疹風險。在對584名合用本品和丙戊酸鹽的癲癇患者進行的臨床試驗中，有6例（1%）因皮疹住院治療；相反在使用本品而不使用丙戊酸鹽的2398名患者和誌願者中有4名（0.16%）住院治療。

　　對其他抗癲癇藥物（AEDs）有過敏史或皮疹史的患者：超過推薦初始劑量和/或劑量遞增速率，以及對其他AEDs有過敏史或皮疹史的患者可能會增加發生非嚴重皮疹的風險。

　　2.皮疹

　　曾有皮膚不良反應的報告，一般發生在本品開始治療的前8周。大多數皮疹是輕微的和自限性的。但是，也有需住院治療和停用本品的嚴重皮疹發生的報告其中包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死鬆解症（TEN）的報道（參見【不良反應】）。

　　兒童最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現皮疹和發熱症狀醫生應該考慮有藥物反應的可能性。

　　此外，發生皮疹總的危險性與下列因素很有關係：

　　－本品初始劑量太高和隨後增加劑量超過推薦劑量（參見【用法用量】）。

　　－同時應用丙戊酸鈉（參見【用法用量】）。

　　同樣應注意那些對其它抗癲癇藥物有過敏史或皮疹史的病人，他們在接受本品治療後，非嚴重皮疹發生的幾率大約是無此類病史病人的3倍。

　　出現皮疹的所有病人（成人和兒童）都應迅速被評估，並立即停用本品，除非可確診皮疹與此藥無關。對於在前期治療中因出現皮疹而停用本品的患者，不推薦重新使用本品進行治療，除非預期的利益大於潛在的風險。

　　3.過敏反應

　　也曾發生過敏反應，部分是致命的或威脅生命的。其中有些反應會引起臨床上的多器官功能衰竭/障礙，包括肝功能異常和彌漫性血管內凝血的跡象。即使皮疹不明顯，注意預防過敏反應的早期表現（如發熱、淋巴結病）也是十分重要的。如出現早期反應的體征和症狀，應立即評估患者；如不能確定另有病因，應停用本品。

　　在本品初始治療之前，應告知患者可能預示嚴重醫學事件的皮疹或其它過敏反應體征或症狀（如發熱、淋巴結病），出現以上任何症狀均因立即報告醫生。

　　4.急性多器官功能衰竭

　　在接受本品治療的患者中觀測到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在接受本品的癲癇患者的臨床試驗中，成年患者和兒童患者報告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分別是2/3,796和4/2,435。在對雙相障礙患者進行的臨床試驗中未報告此類的死亡事件。在慈善用藥和上市後使用中也報告了罕見的多器官功能衰竭引起的死亡。大多數死亡與其他醫療事件伴隨發生，包括癲癇持續狀態、極重度膿毒血症和漢坦病毒症，因此難以辨別引起死亡的最初的原因。

　　另外，在本品添加至AED治療方案之後9～14天，3名患者（1名45歲婦女，1名3.5歲男孩和1名11歲女孩）出現了多器官功能障礙和彌漫性血管內凝血。所有患者均出現了皮疹，2名患者出現橫紋肌溶解。2名兒童患者都合用了丙戊酸鹽治療，而成年患者合用了卡馬西平和氯硝西泮。停用本品之後，所有患者隨後用支持性治療得到恢複。

　　5.腎功能衰竭

　　在晚期腎功能衰竭病人的單劑量研究中，血漿中本品的濃度沒有明顯改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎功能衰竭病人應慎用。

　　6.肝功能衰竭

　　嚴重肝功能受損病人（Child-Pugh C級），初始和維持劑量應減少75%。嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。

　　7.血液係統功能障礙

　　已有血液係統功能障礙的報告，可能與過敏綜合征有關或無關，包括中性粒細胞減少症、白細胞減少、貧血、血小板減少症、全血細胞減少症和罕見的再生障礙性貧血和單純紅細胞再生障礙性貧血。