8.自殺行為和意念

　　任何適應症的患者服用AEDs，包括本品，出現自殺意念或行為的風險增加。對於任何適應症的患者使用AEDs治療都應監測抑鬱、自殺意念或行為的出現或惡化，和/或任何情緒或行為的異常變化。

　　對199項安慰劑對照的11種不同AEDs臨床試驗的彙總分析表明，隨機接受其中1種AED的患者出現自殺意念或行為的風險大約是隨機接受安慰劑患者的2倍（校正後的相對風險1.8，95% CI:1.2，2.7）。在這些試驗中，平均治療持續時間是12周，自殺行為或意念的發生率在27,863名AED治療的患者中為0.43%，而在16,029名安慰劑治療的患者中為0.24%，即每530患者大約增加1例出現自殺意念或行為。試驗中，有4名藥物治療的患者自殺，而安慰劑治療的患者沒有出現自殺，但是事件數量太小，不能得出藥物對自殺影響的任何結論。

　　早在開始使用AEDs治療1周時就觀測到自殺意念或行為增加，並在所評估的治療期內持續增加。由於分析中的多數試驗不超過24周，因此不能評估24周之後出現自殺意念或行為的風險。

　　分析數據顯示藥物之間出現自殺意念或行為的風險基本一致。不同作用機製的以及不同適應症範圍的AEDs均致自殺意念或行為風險增加說明該風險適用於任何適應症使用的所有AEDs。在所分析的臨床試驗中，風險並未因年齡而發生太大變化（5～100歲）。

　　下表根據適應症對所評價的所有AEDs列出了絕對和相對風險。

　　根據彙總分析中抗癲癇藥的適應症總結的風險

　　癲癇臨床試驗比精神病或其他的臨床試驗中出現自殺意念或行為的相對風險更高，但是對於癲癇和精神病適應症絕對風險差異相似。

　　任何考慮處方本品或其他AED的人必須權衡出現自殺意念或行為的風險與不治療疾病的風險。癲癇和許多其他被處方AEDs的疾病本身與發病率和死亡率以及自殺意念和行為風險增加有關。如果治療中出現自殺意念或行為，處方醫師應考慮這些症狀的出現是否與患者本身的疾病相關。

　　患者、其看護人及家屬應被告知AEDs增加自殺意念和行為的風險，並建議其監測抑鬱體征和症狀的出現或惡化、情緒或行為的任何非正常變化或自殺意念、行為或自殘意念的出現。出現相關行為應立即報告醫療服務提供者。

　　9.雙相障礙患者用藥

　　雙相障礙相關的臨床惡化和自殺風險：無論是否服用治療雙相障礙藥物，雙相障礙患者可能會出現抑鬱症狀惡化和/或自殺意念和行為（自殺）。接受本品治療雙相障礙的患者應密切監測其臨床惡化（包括出現新症狀）和自殺行為，尤其是在療程開始或劑量改變時。

　　另外，曾有自殺行為或自殺意念的患者，以及在治療開始之前表現出明顯自殺意念的患者出現自殺意念或企圖自殺的風險升高，在治療期間應細心監測[參見【注意事項】自殺行為和意念]。

　　對出現臨床惡化（包括出現新症狀）和/或出現自殺意念/行為，尤其是症狀較嚴重的，突發的或不是主訴症狀的一部分的患者，應考慮改變治療方案，包括可能中斷給藥。

　　為減少過量的風險，本品的處方應與疾病控製較好的患者使用 一致的最小量的片劑。已有本品過量的報告，其中有些是致命的[參見【藥物過量】]。

　　10.非細菌性腦膜炎

　　本品治療會增加出現非細菌性腦膜炎的風險。因為由其他原因引起的未治療的腦膜炎可能出現嚴重後果，應對患者評價腦膜炎的其他原因並適當治療。

　　因不同適應症服用本品的兒童和成年患者中已報告了上市後的非細菌性腦膜炎病例。出現前的症狀包括頭痛、發熱、惡心、嘔吐和頸項強直。有些病例中也出現了皮疹、畏光、肌痛、寒戰、意識不清和嗜睡。症狀報告出現在1天之內至開始治療1個半月之間。多數病例中，停用本品後報告症狀消退。重新暴露導致通常更嚴重的症狀快速出現（從30分鍾之內至重新開始治療後1天）。本品治療出現非細菌性腦膜炎的部分患者可能患有潛在的係統性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病。

　　所報告的病例中，臨床症狀出現時所分析的腦脊液（CSF）特征為腦脊液細胞輕度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白質輕度至中度增加。CSF白細胞計數差顯示，多數病例中嗜中性粒細胞顯著增加，雖然約有三分之一的病例報告淋巴細胞顯著增加。有些患者也報告出現了新的涉及其他器官的體征和症狀（絕大多數涉及肝髒和腎髒），這可能說明在這些病例中觀測到的非細菌性腦膜炎是過敏反應的一部分[參見【注意事項】]。

　　11.與口服避孕藥合用

　　有些含雌激素的口服避孕藥會降低本品的血清濃度[參見【藥代動力學】]。 對於多數服用本品的患者，開始或停止使用含雌激素的口服避孕藥時有必要調整本品的劑量[參見【用法用量】本品用於特殊患者人群的一般用藥建議]。在無活性藥物的一周期間（“不用藥期”），本品的水平預期會升高，在該周末期會加倍。本品血漿水平增加會引起額外的不良反應，如頭暈、共濟失調和複視。

　　12.激素類避孕藥

　　12.1 激素類避孕藥對本品片療效的影響：

　　研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮（30μg/150μg）合劑可使本品的清除率升高約2倍，導致本品的水平降低（見【藥物相互作用】）。逐漸增加劑量後，要維持最大的療效，在多數病例中需要增加本品的維持劑量（最多2倍）。沒有服用本品葡萄糖醛酸化誘導劑但已服用一種激素類避孕藥（包括1周的無活性藥物期，即“不用藥期”）的婦女中，在不用活性藥物的一周期間，本品的水平暫時性逐漸升高。在不用活性藥物的一周之前或者這一周中，本品的劑量增加時，本品濃度升高的幅度較大。用藥說明請參見“特殊病人中本品的一般給藥方案推薦意見，劑量和用法。”

　　臨床醫生應當對使用本品治療期間開始或停止用激素類避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數病例在必要時應調整本品的用藥劑量。

　　其他口服避孕藥和激素替代治療（HRT）還沒有進行研究，但這些藥物對本品的藥代動力學參數可能有類似的影響。

　　12.2 本品片對激素類避孕藥療效的影響：

　　16名健康誌願者中的藥物相互作用研究表明，本品和一種激素類避孕藥（炔雌醇/左炔諾孕酮）同時服用時，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH）也發生改變（見【藥物相互作用】）。這些變化對卵巢排卵活性的影響不明。但是，這些改變導致部分同時服用激素類藥物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應當告知病人如果出現月經周期的改變情況，如突發性出血，應盡早向醫生報告。

　　13.戒斷發作

　　與其他AEDs一樣，本品不應突然停藥。對於癲癇患者有可能增加癲癇發作的頻率。在雙相障礙患者的臨床試驗中，突然停用本品之後不久，2名患者出現癲癇發作。然而，這2名雙相障礙患者存在導致癲癇發作的其他混雜因素。停用本品應在不少於2周的時間內逐漸減少至停藥（每周大約50%），除非考慮安全性需要更快的停藥[參見【用法用量】本品用於特殊患者人群的一般用藥建議]。

　　14.癲癇持續狀態

　　很難有效評估本品治療的患者在治療中引起癲癇持續狀態的發病率，因為臨床試驗中參與報告的人員並未使用一致的標準鑒別病例。2,343名成年患者中最少有7名明確報告為癲癇持續狀態。另外，還報告了一係列不同的癲癇加重發作（如癲癇連續發作、癲癇突然發作等）。

　　15.癲癇猝死（SUDEP）

　　本品上市後研究中，在一個4,700名癲癇患者的隊列研究（5,747個暴露的患者年）中報告了20例原因不明的猝死。

　　其中部分病例可解釋為癲癇相關的死亡病例，但在晚上發生的並未觀測到的癲癇發作。這代表每患者-年的死亡發生率為0.0035。雖然該比例超過了年齡和性別匹配的健康人群中的預期比例，但是在未服用本品的癲癇患者中不明原因猝死發生率的估計範圍內（從一般癲癇患者人群的0.0005 到最近臨床試驗人群的0.004（與本品臨床開發計劃相似）到難治性癲癇患者的0.005）。因此，這些數字是表明該藥的可信度還是提示存在問題，取決於報告人群與接受本品人群的可比性和估算的準確度。很可能最為可信的結果是，接受本品的患者與接受在相似人群中的臨床檢查表明無化學相關性的其他AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，藥物與本品無化學相關性。該證據表明，較高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是藥物的作用，雖然該證據尚未得到明確證明。

　　16.將本品添加至包含丙戊酸鹽的多藥治療方案中

　　由於丙戊酸鹽可減少本品的清除率，含有丙戊酸鹽時，本品的劑量要比無丙戊酸鹽時減少一半。

　　17.與眼睛和其他含黑色素的組織的結合

　　由於本品與黑色素結合，它會隨著時間在富含黑色素的組織蓄積。長期使用後這會增加本品在這些組織引起毒性的可能性。雖然在一項臨床試驗中進行了眼科檢查，但是該檢查不足以排除長期暴露後出現的細微的作用或損傷。而且，可用的檢查檢測本品與黑色素結合潛在的不良結果的有效性尚未知。因此，雖然對周期性眼科監測沒有特別的建議，但是處方醫生應知道長期對眼部作用的可能性。

　　18.實驗室檢查

　　對采用本品治療的患者，尚未確定監測本品血漿濃度的意義。由於本品與包括AEDs在內的其他藥物可能存在藥代動力學相互作用（參見【藥物相互作用】表：其他藥物對本品葡萄糖醛酸化的影響），可能出現需要監測本品及合用藥物的血漿水平的指征，尤其是在劑量調整期間。一般而言，應根據監測的本品和其他藥物的血漿水平作出臨床判斷，並確定是否有必要進行劑量調整。

　　19.本品對有機陽離子轉運體2（OCT 2）底物的影響

　　本品是腎小管分泌抑製劑，通過抑製OCT 2蛋白實現（見相互作用）。這可能會造成某些主要經腎小管分泌排泄的藥物的血漿濃度水平升高。不推薦本品與治療指數窄的OCT 2底物如多非利特聯合使用。

　　20.二氫葉酸還原酶

　　本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑製劑，因而長期治療時有可能幹擾葉酸的代謝。然而，長期給藥達一年，本品對血紅蛋白的濃度、細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化；用藥長達五年對紅細胞的葉酸濃度也無明顯的影響。

　　21.服用其他含有本品製劑的病人

　　在未經谘詢醫生的情況下，對於正在服用其他含有本品製劑進行治療的患者，不可使用本品。

　　22.對駕駛和操作機器能力的影響

　　兩項誌願者參加的研究證明本品對細微視覺運動的協調、眼球活動、身體擺動和主觀鎮靜作用的影響與安慰劑沒有不同。

　　在本品的臨床試驗中，神經病學上的不良事件如頭暈和複視曾有報道。因此，患者在駕駛和操作機器之前應該了解本品可能對他們的影響。

　　新聞鏈接：國家食品藥品監督管理局對鹽酸拉莫三嗪口服製劑和米索前列醇口服製劑說明書進行修訂