患者男,78歲,主因突發持續性胸痛8小時於2008年6月5日就診我院。生命體征平穩,體格檢查未見異常。心肌壞死標誌物升高(CK-MB為 43 U/L,TNT為 0.42 ng/L)。診斷為肝素致HIT支架內血栓腦梗,搶救無效,患者死亡。
圖1 心電圖示下壁和右室導聯(Ⅱ,Ⅲ,avF,V3R~V4R)ST段 |
圖2 急診冠脈造影示右冠脈中段完全閉塞 |
案例回溯
病情及檢查結果
入院
患者男,78歲,主因突發持續性胸痛8小時於2008年6月5日就診我院。生命體征平穩,體格檢查未見異常。心肌壞死標誌物升高(CK-MB為 43 U/L,TNT為 0.42 ng/L)。
PCI術前
術前血常規示血小板計數 59×109/L(正常值 100~300 ×109/L)。
PCI術中
急診冠脈造影:左主幹(LM)未見異常;右冠脈(RCA)中段完全閉塞,可見大量血栓影(圖2);前降支(LAD)、左回旋支( LCX)狹窄分別為70% 和60% 。
術後第7天
術後第7天,患者再次發作胸痛。心電圖提示下壁、右室相關導聯ST段抬高,心肌酶學再次升高。複查造影見右冠脈支架近段完全閉塞。患者當日血小板計數僅為59×109/L,胸痛漸緩解。
入院第15天
入院第15天,患者突發意識障礙,伴失語和右側肢體偏癱,雙側Babinski征陽性,神經科會診考慮腦血管意外。急查頭顱核磁示左顳葉梗死(圖3)。
為明確患者反複發作血栓事件的原因,我們進行一係列實驗室檢查。除血小板計數進行性降至1.4×109/L、纖維蛋白原降解產物升高(160 μg/ml,正常參考值0~5 μg/ml)外,血小板相關抗體(PA IgG, PA IgA, 和 PA IgM)、凝血功能和彌漫性血管內凝血係列檢查(包括纖維蛋白原、D二聚體和血漿魚精蛋白副凝固試驗)均正常;全血電阻抗法提示血小板聚集功能正常;骨髓細胞形態學僅見單純血小板減少。
入院第25天
症狀無明顯緩解。入院25天,再發大麵積腦梗死。
診斷和治療措施
診斷“急性下壁、右室心肌梗死”。擬行急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。
向患者家屬交待出血風險高,其同意手術。術前給予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg頓服。
決定行RCA-PCI,經鞘管注射普通肝素5000 IU,因血栓負荷大,同時給予負荷量替羅非班,靜脈注射維持量至術後12小時。於RCA病變處成功置入一枚藥物洗脫支架 (4.0 mm×24 mm)。術後收入心內科重症監護病房(CCU)繼續急性心肌梗死介入術後二級預防。每日口服100 mg阿司匹林及75 mg氯吡格雷。達肝素皮下注射[抗凝血因子Xa,劑量100 U/(kg·d)],同時予急性心肌梗死常規藥物治療。靜脈留置針內間斷注射肝素抗凝。每日監測血小板水平無下降。
未行介入治療,繼續上述抗凝和抗血小板藥物治療。
予靜點甘露醇脫水等營養腦細胞治療。
期間所行一係列化驗得到的結果難以解釋患者反複發生動脈血栓事件的原因。結合患者反複應用肝素期間血小板進行性下降超過基線值的50%,並反複出現冠脈支架血栓、腦梗死,我們考慮患者可能發生了肝素誘導的血小板減少症(HIT)。
立即停止皮下注射低分子量肝素,停用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物。每日檢測血小板計數,電解質和凝血功能,同時積極采取各項治療措施。因患者家屬不同意試用阿加曲班替代抗凝藥物,遂靜脈給予丙種球蛋白和甲基潑尼鬆龍。
搶救無效,患者死亡。
分析討論
不同類型肝素治療是HIT發生主要原因
應用肝素的部分患者體內可產生特異性抗體IgG,該抗體與肝素—血小板因子4(H-PF4)複合物結合,形成一個3分子複合物抗體—肝素—PF4,再與血小板表麵的Fcγ Ⅱa受體結合,激活血小板,產生促凝物質,這是HIT伴發血栓並發症的可能機製。
HIT主要由靜脈應用普通肝素所誘發。此外,留置針肝素抗凝,使用肝素化導管以及皮下注射小劑量肝素,均可引起該病。低分子量肝素和肝素類似物亦可導致HIT,但發生率低於普通肝素。
該患者接受不同類型肝素治療,包括冠脈介入手術期間動脈內注射普通肝素,術後皮下注射低分子量肝素,間斷靜脈留置針內肝素衝管抗凝等,這可能是發生HIT的主要原因。
該病例符合Ⅱ型HIT臨床表現
HIT的主要臨床表現為血小板減少和血栓栓塞。臨床主要分為兩型,共同表現為血小板減少,但臨床嚴重程度和致病機製不同。
Ⅰ型為輕型、早發性HIT,通常無症狀,表現為一過性血小板減少(常低於正常值的50%),血小板計數在繼續應用肝素期間可自行恢複,發生率為15%。
Ⅱ型HIT為遲發性,通常發生在應用肝素後的4~14天,血小板急劇減少(常低於60×109/L),停用肝素後不能自行恢複,同時伴發嚴重的血栓栓塞並發症,動脈和/或靜脈血栓形成的幾率是30%~40%。Ⅱ型HIT由H-PF4複合物促發的自身免疫反應,通常能檢出IgG 抗體。血栓栓塞主要發生在下肢和皮膚,亦可發生於心腦大動脈。
本例患者因急性心肌梗死,在接受普通肝素和低分子量肝素抗凝治療期間,血小板急劇下降;相繼發生再梗死和卒中,冠脈造影證實支架內血栓形成;頭顱核磁證實腦梗死;上述病例特點均符合Ⅱ型HIT臨床表現。
實驗室檢查明確HIT診斷
本例患者在接受肝素治療後出現血小板進行性下降,降幅超過50%;相繼發生支架內血栓和腦梗死等栓塞事件。
為明確診斷,我們留取了患者血液,實驗室采用抗血小板因子4複合物抗體ELISA試劑盒,以陽性血清和陰性血清為對照,檢測HIT特異性的H-PF4複合物抗體。結果該患者H-PF4抗體為1.30,遠高於陽性參考值(≥0.40),提示該患者HIT特異性H-PF4抗體陽性。結合臨床表現,明確診斷HIT。
及早發現和幹預是降低死亡率關鍵
如能及早發現和幹預HIT,死亡率會大幅降低10%~30%。研究推薦應用肝素後第一周,查一至兩次血小板計數,能早期監測HIT,積極預防血栓事件。
一旦臨床高度懷疑HIT,首先應該停用所有途徑的肝素。除非已經排除抗體交叉反應,也不推薦應用低分子量肝素。直接凝血酶抑製劑可作為替代抗凝治療。[0930501]
致謝
感謝北京大學第一醫院曹磊醫師對於抗肝素—PF4複合物特異性抗體檢測的幫助。
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