病曆摘要

　　主訴 36歲女性患者，因“乏力、納差4個月，皮膚、鞏膜黃染3周”入院。

　　入院前4個月，患者出現乏力、納差等症狀，伴進食後上腹脹，無皮膚、鞏膜黃染，尿色正常，無反酸、惡心、嘔吐等不適。

　　既往治療經過 某年5月31日, 北京中日友好醫院檢查結果見表1（見《臨床實踐20120628》）。經甘草甜素、多烯磷脂酰膽堿膠囊保肝治療2周後，肝功能下降，患者繼續服用上述藥物。6月28日複查結果示肝功能不降反升。7月5日，肝功能持續上升（見《臨床實踐20120628》表2）。

　　停用上述保肝藥物、改為中藥治療後，患者的症狀有所緩解。1個月後，上述症狀再次出現。9月21日複查結果示免疫球蛋白（Ig）A、IgM水平正常，IgG18.1 g/L（輕度異常）。患者停服中藥，接受複方甘草酸苷片、雙環醇、多烯磷脂酰膽堿膠囊及熊去氧膽酸膠囊保肝治療20天後，上述症狀加重，皮膚、鞏膜黃染，尿色呈濃茶水樣，於同年10月11日轉入北京大學第一醫院治療。

　　病史 患者既往體健，無慢性病史，起病前1個月曾服用排毒養顏膠囊，現已停用。

　　入院檢查及診斷

　　查體 皮膚鞏膜黃染，無肝掌、蜘蛛痣，腹軟，肝脾肋下未觸及。

　　部分實驗室檢查見《臨床實踐20120628》表1。

　　免疫學檢查 IgA 20.8 g/L（升高），IgM 2.25 g/L（正常），IgG 20.8 g/L（升高）。

　　凝血功能 凝血酶原時間延長（18.4秒），凝血酶原活動度52%（下降）。

　　肝穿刺活檢 肝組織內多條中央靜脈-彙管區塌陷，多條中央靜脈間出現橋接壞死帶，炎症較輕。累及彙管區者，塌陷範圍較寬大，其中散見腫大的肝細胞胞漿淡染。輕、中度單個核細胞浸潤，偶見漿細胞，局灶界麵炎。餘肝實質、肝細胞大小較一致，伴輕度竇細胞反應，炎症壞死不顯著（圖見《臨床實踐20120628》）。

　　病理診斷 符合藥物性（化學性）肝炎。

　　臨床診斷 患者出現肝損害前曾服用排毒養顏膠囊1個月，與發生損害時間相符；而且剛發生損害時，抗核抗體（ANA）滴度正常，1個月後開始逐漸升高，結合病理檢查結果，最終患者被診斷為藥物性肝損傷。

　　治療

　　保肝治療 患者入院後每天接受甘草甜素140 ml、還原型穀胱甘肽2.4 g、多烯磷脂酰膽堿20 ml 靜脈滴注，總膽紅素（TBIL）水平下降緩慢。

　　聯合激素治療 同年10月16日，在上述保肝藥物基礎上加用強的鬆龍60 mg/d口服1周，TBIL由158.4 μmol/L降至76.1 μmol/L；強的鬆龍減量至30 mg/d，1周後TBIL繼續下降，強的鬆龍再次減量至20 mg/d。在強的鬆龍治療約28天時，患者出院。此後強的鬆龍減量速度減慢，大約每20天減小5 mg。出院前患者自覺症狀完全消失，複查肝生化指標，除TBIL略有升高（28.1 μmol/L）外，其餘指標正常，但ANA 仍顯示陽性（1︰1000）。

　　隨訪與轉歸

　　隨訪 患者出院後1周，強的鬆龍減量至15 mg/d，維持20天後減至10 mg/d。患者出院後1.5個月、即強的鬆龍治療約2.5個月時，ANA滴度下降至1︰320，TBIL 23.3 μmol/L，其餘指標正常。患者出院後2個月、即強的鬆龍治療約3個月時，肝生化各項指標已完全恢複正常，強的鬆龍減量至5 mg/d，並維持該劑量治療4個月。

　　在強的鬆龍治療約7個月時，ANA滴度完全正常，停用強的鬆龍。

　　停用強的鬆龍後，患者開始每個月複查1次肝生化指標及ANA滴度，結果均完全正常。1年後，患者於每半年複查1次上述兩項指標，一直隨訪至今，結果仍然維持正常。

　　轉歸 該患者的藥物性肝損傷經曆了慢性過程，但經強的鬆龍治療後，肝損傷被完全治愈，沒有再次複發。

　　心得分享

　　鑒別診斷

　　該患者ANA陽性、Ig水平升高，易被診斷為自身免疫性肝炎。但患者血沉正常，這與自身免疫性肝炎不符，因此須作進一步鑒別診斷。

　　自身免疫性肝炎有其特征性病理學表現，肝穿刺活檢可確診。

　　若病理檢查未見自身免疫性肝炎特點， 並且肝細胞壞死集中在肝小葉或存在與中央靜脈相連的橋接壞死，且無明顯炎症表現，結合用藥史，即可排除自身免疫性肝炎而診斷為藥物性肝損傷。

　　發病機製

　　藥物性肝損傷進展緩慢，多與出現症狀後的持續用藥相關。停藥後，肝功能在1~3個月內可完全恢複正常。

　　該患者在出現肝損傷後，雖然立即停用排毒養顏膠囊，但肝功能仍反複異常，呈慢性進展的表現。國內外均有類似的病例報告。

　　這種慢性進展的機製可能與免疫介導有關。藥物的代謝成分作為半抗原，與機體的某些蛋白共價結合並形成新的抗原，從而引發一係列免疫反應。

　　在肝損傷早期，患者的ANA陰性，1個月後ANA轉陽（滴度1︰80），IgG輕度升高；至北大醫院感染科住院時，ANA滴度已高達1︰1000，IgG也略有升高。該患者病程進展過程中的自身抗體變化，支持免疫介導這一學說。

　　治療策略

　　慢性進展的藥物性肝損傷可被徹底治愈，而自身免疫性肝炎很難治愈，藥物雖有助於肝功能恢複正常，但停藥後易複發。

　　激素治療對本例患者明顯有效（自身抗體轉陰）。激素逐漸減量停用後隨訪5年，肝損傷沒有複發，自身抗體也持續為陰性。

　　停藥後，藥物性肝損傷的慢性進展雖與免疫介導有關，但並非每例患者的自身抗體都顯示陽性，也不是每例患者都必須采用激素治療才能徹底治愈。在長療程保肝治療後，部分患者即可被徹底治愈；效果不理想時，可考慮給予糖皮質激素治療。

　　回顧該病例的完整病史，我們對藥物誘發的慢性肝損傷有了進一步認識，並獲得以下6點心得。

　　1. 在藥物引起肝損傷後，部分患者即使停藥，肝損傷也仍可呈慢性進展過程；

　　2. 自身抗體陽性的肝損傷患者，不一定都是自身免疫性肝炎；

　　3. 慢性藥物性肝損傷可表現為自身抗體陽性，甚至出現高滴度ANA；

　　4. 臨床診斷不支持自身免疫性肝炎時，切勿忘記詢問用藥史，必要時進行肝穿刺病理學檢查協助診斷；

　　5. 慢性藥物性肝損傷可采用糖皮質激素治療，對有些患者療效顯著；

　　6. 慢性藥物性肝損傷可被徹底治愈。