生物類似藥的研發和審批：多方利益之博弈

近年來，生物製品在醫藥市場所占份額越來越大。2012-2013 年全球排在前10位暢銷藥中有7個為生物製品。這一巨大的“蛋糕”無疑令人“眼饞”。2012-2019年期間有多個暢銷的生物製品即將專利到期，吸引眾多藥企投入到專利到期產品的仿製藥研發中。

然而，這塊“蛋糕”並不那麼容易吃到。由於生物技術產品多為蛋白質或多肽物質，分子量大，結構複雜，生產過程中可變性非常大，對產品質量影響大等特點，用現有手段難以全麵檢測其物理及化學特性（如氨基酸序列、糖基化程度、免疫原性等），也就是說，通過現有手段難以完全確證生物技術產品與天然產物之間，以及已上市生物製品與仿製生物製品之間的一致性，這也就是我們常說的生物製品沒有“仿製藥”的理由。生物製品也不可能象化學藥一樣通過簡單的以藥代為主要手段的生物等效性（bioequivalence）研究就可支持批準上市。人們逐漸認識到生物技術產品要做到“一致性”並不容易，因此提出了“ 生物類似藥（biosimilarproduct）”概念，並為各國管理部門所接受。

生物類似藥需要充分證明自身與原研藥物的高度相似性，要證明任何可能的、與原研藥物理化性質上的差異不會導致生物學或臨床效應的不同。但證明“ 相似性”同樣不容易。原研產品和仿製產品從藥學、非臨床、臨床一一比對過來，需要投入的時間和金錢並不比一個創新產品少，而且各國管理部門標準也並不十分清晰和統一。

在生物類似藥的審批上走得最快的是歐洲。歐盟藥品管理當局自2005 年先後發布了13 個指導性文件，並有包括生長激素、紅細胞生成素、中性粒細胞集落刺激因子、單抗等4種類型21個產品獲批。亞洲國家日本、韓國等也相繼有指南出台和產品上市。總是處於世界領先地位的美國卻走得非常謹慎，2012 年才發布了首個指南，2015 年才批準了首個產品。由此可見，生物類似藥的研發和審批不僅僅是科學的問題，更是多方利益博弈的結果。

對於原研藥企來講，專利到期將是個巨大的打擊。因此必然強調生物製品的不可仿製性，原研產品與仿製產品質量的不可比擬性，呼籲管理部門提高技術門檻，從而延遲仿製產品上市。

從仿製廠家來講，如果生物類似藥的研發成本與創新藥無異，那不如去開發創新藥。當前各國指南都提出了臨床前充分比對研究的要求，而適當降低對臨床研究的要求。在對一些主要適應證進行充分的比較研究後，可外推至所有適應證，這使得仿製廠家也可能有利可圖。

對於管理部門，有責任確保藥品質量、安全性和療效，但藥物可獲得性、可承擔性也很重要。據統計，2013 年銷售排名前10 位的產品有7個是生物製品，其中6個生物製品消耗了美國國家老年人醫療保險製度（medicare）醫保支出的43%。原研藥價格太高，老百姓用不起，如果由政府買單，則來自衛生保健係統過高的費用也會使政府不堪重負，必然會促使管理部門思考監管政策。縮短研發周期有可能降低產品上市成本，避免不必要的涉及動物和人的研究。因此，在生物類似藥審批中，正確平衡質量、安全性和療效要求是對監督管理者的挑戰。

由於臨床的迫切需求，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）也在2014年快馬加鞭地展開了生物類似藥指南的起草工作，並於2015年3月頒布。盡管仍有不足，但不管怎樣，全球有關生物類似藥的研究不斷在深入，經驗在逐步積累，認識也在逐步清晰。未來，生物類似藥紮堆開發導致的市場競爭可能是國內生物製藥企業最需要擔心的問題之一。