肉毒毒素因其強烈毒性和高度致死性，被認為是最強的生物毒素。雖然肉毒毒素是已知的最強的生物毒素之一，但臨床使用的治療劑量僅為致死量的數十至數百分之一，這使得肉毒毒素具有很大的臨床應用價值。經過科學家們的不斷分離提純及臨床轉化研究，目前肉毒毒素已經被廣泛應用於肌張力障礙、繼發性痙攣、腺體過度分泌、偏頭痛及美容領域等，變成了造福於人類有力法寶。肉毒毒素從令人望而生畏的強力毒素變成能治療臨床多種疾病的良藥，被認為是近幾十年來轉化醫學發展過程中最成功的案例之一

肉毒毒素發現過程

肉毒毒素是由肉毒梭狀芽胞杆菌在生長繁殖過程中產生的一種神經毒素。食用了肉毒杆菌汙染的食物後，患者可出現全身肌肉麻痹症狀，甚至導致死亡。肉毒中毒的記錄可追溯到中世紀和羅馬帝國的手稿，但直到19世紀才首次由德國醫生Justinus Kerner對食物源性肉毒中毒的臨床症狀進行準確和完整的描述。中毒後受害者全身性肌肉無力，最終死於呼吸肌麻痹。病原菌-肉毒梭狀芽孢杆菌最早由Emile Pierre van Ermengem於1895年在比利時從食物和食物中毒受害者中分離出來。

首次純化A型肉毒毒素的嚐試一般認為是在1920年由Herman Sommer在美國舊金山加利福尼亞大學開展的。Sommer博士從神經毒素微生物的培養液中以高濃縮的方式沉澱了A型肉毒毒素。該沉澱物後來為生物武器的研發提供了原材料，其研發工作是第2次世界大戰期間在馬裏蘭的弗雷德裏克集中營實驗室進行的。Edward J. Schantz博士於1946年分離出了大約900千道爾頓(KDa)的蛋白質晶體形式的肉毒毒素，該毒素由150KD核心毒素與無毒的蛋白質結合而成，無毒的蛋白質被認為是穩定神經毒素的重要結構，並進一步推進A型肉毒毒素的生產與純化。

目前，已經清楚肉毒毒素(botulinus toxin，BTX)是肉毒杆菌產生的細菌外毒素，共有8個血清型(A、B、C、C 、D、E、F、G)。A型肉毒毒素(BTX—A)毒力強且穩定，易於生產、提純和精製，因而被研究得最為透徹，對其結構和功能已比較清楚，且最早應用於試驗研究及臨床。肉毒毒素被用於治療斜視獲得成功以來，其在各領域已得到廣泛應用。

肉毒毒素治療作用開發及臨床轉化

1949年在倫敦，Burgen、 Dichens和Zatman發現局部注射A型肉毒毒素可以阻斷乙酰膽堿在神經肌肉接頭處的釋放。Danniel Drachman博士率先使用肉毒毒素來研究乙酰膽堿傳遞對骨骼肌的影響，他最早發現局部注射肉毒毒素可使注射的肌肉麻痹。1950年代Schantz博士了解到毒素可能有助於降低過度活動的肌肉的活動水平後，完成了肉毒毒素A的分離與純化。

受此啟發，當Alan Scott詢問Schantz博士是否有矯正斜視的物質時，Schantz博士向Scott提供了A型肉毒毒素的樣品。1979年Scott博士首次使用肉毒毒素治療斜視並獲得成功。經過10多年的基礎與臨床轉化研究，FDA於1989年批準了該產品用於治療12歲及以上患者中的斜視和眼瞼痙攣。在此1年前(1988年)Allergan獲得了Oculinum及該產品的權利，並逐步啟動了用於其他適應證的大量臨床研究。

肉毒毒素臨床應用轉化與拓展

肉毒毒素阻滯運動神經末梢釋放神經遞質乙酰膽堿，鬆弛肌肉的作用機製明確，現廣泛應用於各種肌肉過度活動的疾病。1986年發表了第一個探討肉毒毒素注射治療頸部肌張力障礙的雙盲、安慰劑對照研究。2000年12月，A型肉毒毒素肉毒毒素獲得FDA批準，用於治療成年人的頸部肌張力障礙，以緩解患者的頭部姿勢異常及相關的背部疼痛。2008年美國神經病學會A級推薦肉毒毒素作為頸部肌張力障礙的一線用藥。

1987年，Carruthers醫生在治療眼瞼痙攣病人時發現肉毒毒素可以去除患者的眉間皺紋，此後他繼續追蹤肉毒毒素的神奇美容除皺效果。2002年，肉毒毒素被FDA批準用於美容除皺。很快，注射肉毒毒素美容除皺手術風靡全球。在美國，據美容整形外科協會的報告，肉毒毒素已經成為最流行的美容治療技術之一。

2008年美國神經病學會A級推薦肉毒毒素用來治療成人或小兒肌痙攣，2011年中國腦卒中康複治療指南I級推薦A型肉毒毒素注射解除局部肌肉痙攣。近年來腦卒中發病率逐年提高，我國的腦卒中發病率亦位居世界第二位。肢體痙攣是腦卒中後常見的並發症，約有1/3的存活腦卒中患者會出現需要治療的肌痙攣，其也是最難治療的症狀之一。自從20世紀90年代早期，在同行評議雜誌上已發表了利用A型肉毒毒素成功治療上肢和下肢腦卒中後痙攣的研究報告。大量雙盲、安慰劑對照試驗顯示，在治療上肢和下肢痙攣方麵安全且有效。肉毒毒素注射靶肌肉引起暫時性肌肉鬆弛性麻痹即化學去神經作用，能有效降低肌張力，改善關節活動度。使這些目標肌肉牽拉變得更容易，進行更好的康複鍛煉，促進患者恢複活動能力，避免繼發性損害。同時減輕護理負擔，使會陰等易於清潔，患者耐受性好，可作為局限性嚴重痙攣的首選藥物。

科學家研究發現肉毒毒素除了作用於運動神經末梢外，同時也可以阻滯自主神經末梢釋放乙酰膽堿，來減少腺體的過度分泌。重度原發性腋汗症對日常生活的影響巨大，外用氯化鋁療法療效欠佳，手術療法可能造成不可逆損傷。這就催生了最早的肉毒毒素治療重度原發性腋汗症試驗，並獲得成功。2004年，肉毒毒素被FDA批準用於治療外用藥效果不佳的重度原發性腋汗症患者。目前大量文獻報道，肉毒毒素還成功用於治療手足多汗症和流涎症等其他腺體過度分泌疾病。

膀胱過度活動症表現為尿頻、尿急及可伴或不伴急迫性尿失禁，嚴重影響患者生活質量。張祥華等人對北京50歲以上男性人群社區調查研究顯示，膀胱過度活動症的患病率高達26.3%。同時大量中樞神經係統病變或損傷患者可伴有膀胱過度活動症表現。抗膽堿藥通常是治療此病的金標準，但其副作用和缺乏功效迫使醫生尋求其他替代方法。A型肉毒毒素經尿道注射於膀胱壁，可增加膀胱容量、減輕尿急症狀及減少抗膽堿藥的用量，且反複注射沒有明顯不良反應，是口服藥物理想的替代方法。FDA已批準肉毒毒素用於治療膀胱過度活動導致的尿失禁。

除了對乙酰膽堿的作用，研究提示肉毒毒素還可以抑製穀氨酸和神經肽等神經遞質的釋放，包括抑製疼痛感覺纖維中P物質和降鈣素基因相關肽(CGRP)的釋放。最早是在用肉毒毒素治療頸部肌張力障礙時發現患者頸部疼痛也明顯緩解，部分患者在肌肉收縮鬆解之前即有疼痛減輕。2010年肉毒毒素被FDA批準用於預防成人偏頭痛患者頭痛發作。同時有大量文獻報道肉毒毒素在頸肩痛、腰背痛及神經痛等其他疼痛相關疾病，但新的適應症還需大型的隨機雙盲安慰劑對照研究來進一步證實。

肉毒毒素未來的發展前景

肉毒毒素從令人望而生畏的強力毒素變成能治療臨床多種疾病的良藥，被認為是近幾十年來轉化醫學發展過程中最成功的案例之一。肉毒毒素治療技術已廣泛轉化應用於肌肉過度活動、腺體過度分泌和疼痛等多治療領域。這一治療手段的發展，給醫生提供了一種全新的治療思路，即以控製效應器的層麵出發緩解患者的症狀;也給了治療者以很好的提示，即充分利用生物製劑強效的作用機製，合理、穩定的拓展其應用範圍，讓患者獲得更好的生活質量。對一些過去治療棘手的疾病，通過肉毒毒素注射後取得了明顯的臨床療效，肉毒毒素已逐漸成為眾多疾病重要的治療手段。在轉化醫學迅速發展的大環境下，科學家與臨床醫生緊密結合，肉毒毒素疾病中的應用範圍將日漸擴大，治療效果也將越來越好。