服用藥丸，受的內傷外傷就突然消失，煥然一新。這聽起來像是小說裏情節。而凱斯西儲和得克薩斯大學西南醫學中心的科研人員最近宣布，他們已經在致力把這個曾經的不可能想法變成現實的道路上跨出了一大步。發表在6月12日版的Science裏的文章中，他們詳細介紹了如何使用新藥修複動物損壞的結腸，肝髒和骨髓，甚至於拯救了或死於骨髓移植的小鼠的生命。研究人員表示開發出這種藥物，他們非常興奮。它的作用類似組織幹細胞的維生素，刺激它們更迅速地修複組織的能力。該藥物能治愈多種組織損傷，將可能在諸多疾病的治療上有所應用。

　　科研人員希望進一步開發目前被稱為“sw033291”的藥物，使其能用於人類患者。根據最初成功的經驗，他們首先將會集中在需要肝髒手術、接受骨髓移植或潰瘍性結腸炎的患者。目標都是相同的：大幅度增加迅速和成功恢複的機會。

　　這個藥物的巨大潛力來自於身體產生的一種被稱為前列腺素E2（PGE2）的分子。它是公認的具有支持多種類型組織幹細胞增殖的功能。之前有研究表明人類中發現的一種基因產物，15-hydroxyprostaglandin脫氫酶（15-PGDH）能夠降低體內PGE2的量。於是凱斯西儲大學的研究員提出假設：抑製15-PGDH能夠增加組織的PGE2水平，如果這樣，將會促進和加速組織的愈合。當他們在缺乏15-PGDH表達的小鼠身上證實了這個假設之後，他們開始尋求能夠短期滅活15-PGDH的方法。前期預實驗是在試管中進行。研究人員改造出一種當15-PGDH水平變化時，能夠發光的細胞。隨後許多實驗室的研究員合作，梳理了23萬種不同的化學物質，終於找到了能夠滅活15-PGDH的那一個。它就是“SW033291”，以一個令人吃驚的強大方式發揮作用，”研究人員表示說。“以10億分之一的份量加入反應混合物中後，它能滅活15-PDGH。這意味著它有作為藥物的潛力”。

　　一係列實驗表明，SW033291可以在試管和細胞內滅活15-PGDH。最重要的是，注射到動物模型後，依然有效。小鼠在接受致命劑量的輻射後，進行了部分骨髓移植。但是沒有SW033291使用情況下，小鼠最終死亡。而注射後，小鼠都恢複健康。更詳細的研究表明，小鼠接受SW033291後血球計數恢複正常的時間比沒有收到SW033291治療的小鼠快6天。此外，SW033291處理的小鼠表現出更快恢複的中性粒細胞、血小板和血紅細胞。嗜中性粒細胞的戰鬥感染，血小板防止出血，紅血細胞為整個身體提供氧氣，這些都對小鼠恢複有貢獻。此外，SW033291能增加骨髓內的PGE2。身體也開始產生其他一些骨髓幹細胞生存所需的物質。重要的是，無任何不良的副作用。研究人員給其他疾病小鼠模型SW033291治療，再次顯示出加速組織複原的表型。SW033291處理組幾乎所有的小鼠的結腸潰瘍恢複，還防止了腸炎症狀。在三分之二肝切除的小鼠身上，SW033291使得肝髒再生的速度增加了近兩倍。

　　因為骨髓，結腸和肝髒是明顯不同的組織，研究人員認為SW033291加速組織再生的途徑可能對其他組織依然有效。不過研究人員目前打算在SW033291已經實驗有效的這三種疾病情況上研究可用性。在骨髓移植情況下，SW033291加速組織生長的作用將提供身體對抗兩種最常見但有時致命的並發症、感染和出血所需要的細胞。對於那些患結腸炎的患者，加快組織生長會更迅速地治愈結腸潰瘍，這反過來又允許病人隻服用低劑量的藥物治療結腸炎，將藥物的有些嚴重副作用控製得更低。最後，組織生長的作用可能會增加肝癌患者的生存率。 在某些情況下，醫師無法為患者執行肝癌手術——因為要切去的肝髒的麵積之大足以對病人構成嚴重風險。但是，這種藥物的使用後，加速肝髒的再生，或許可以幫助手術的進行。

　　該研究小組下一步將在較大的動物身上完成SW033291相關化合物的安全性的研究，確定該SW033291通路的必要組成部分，以確保用於通過美國食品和藥物管理局的批準並用於人體試驗。

　　DOI: 10.1126/science.aaa2340

　　PMC

　　PMID

　　Inhibition of the prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH potentiates tissue regeneration

　　Yongyou Zhang, Amar Desai et al.

　　Abstract

　　Agents that promote tissue regeneration could be beneficial in a variety of clinical settings, such as stimulating recovery of the hematopoietic system after bone marrow transplantation. Prostaglandin PGE2, a lipid signaling molecule that supports expansion of several types of tissue stem cells, is a candidate therapeutic target for promoting tissue regeneration in vivo. Here, we show that inhibition of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH), a prostaglandin-degrading enzyme, potentiates tissue regeneration in multiple organs in mice. In a chemical screen, we identify a small-molecule inhibitor of 15-PGDH (SW033291) that increases prostaglandin PGE2 levels in bone marrow and other tissues. SW033291 accelerates hematopoietic recovery in mice receiving a bone marrow transplant. The same compound also promotes tissue regeneration in mouse models of colon and liver injury. Tissues from 15-PGDH knockout mice demonstrate similar increased regenerative capacity. Thus, 15-PGDH inhibition may be a valuable therapeutic strategy for tissue regeneration in diverse clinical contexts.