經治複發患者的拉米夫定優化治療

　　經治患者是指曾經核苷（酸）類似物治療持續3個月以上，且已停藥至少1個月的患者。根據患者是否按我國指南確定標準停藥可分為經治正規停藥患者和經治非正規停藥患者，後者的停藥原因包括因療效不明（或無效）、未達停藥標準或療程不夠、治療失敗或耐藥等。

　　停藥複發是指停藥後患者血清HBV DNA 再次檢出或反跳，可伴有ALT 升高。2010年拉米夫定優化治療臨床應用新視點研討會會議紀要建議，對於拉米夫定正規治療達到停藥指征而停藥後複發的患者，仍可考慮給予拉米夫定再次治療。但對於非正規停藥的經治患者未作明確界定，也未提出明確處理意見。 本次會議經充分討論達成的共識如下：

　　① 對於拉米夫定經治正規停藥、但停藥後複發的患者，如血清HBV DNA＜1.0×10^7 IU/ml，可選用拉米夫定再治療，並在治療過程中進行優化。如拉米夫定治療24周仍應答不佳，即血清HBV DNA≥500 IU/ml，應實施拉米夫定和阿德福韋酯優化聯合治療。也可適當提前，如再治療12周時實施優化聯合治療。

　　② 對於拉米夫定經治正規停藥、但停藥後複發患者，如血清HBV DNA≥1.0×10^7 IU/ml，建議拉米夫定聯合阿德福韋酯治療。

　　③ 對於拉米夫定經治非正規停藥、停藥後複發患者，如有抗病毒治療指征，建議拉米夫定聯合阿德福韋酯治療。不推薦拉米夫定經治非正規停藥患者改用恩替卡韋治療。因有證據顯示，拉米夫定經治或發生耐藥的患者，改用恩替卡韋治療後的遠期耐藥均明顯增高。

　　代償性乙型肝炎肝硬化患者的拉米夫定優化治療

　　2012年拉米夫定優化治療臨床應用新視點研討會紀要指出，代償性乙型肝炎肝硬化患者選擇拉米夫定治療時，關於治療指征、治療終點、優化治療方案和治療CHB 基本一致。同年我國發布的指南則提出代償性乙型肝炎肝硬化的治療指征是：HBeAg陽性患者為HBV DNA≥1.0×10^4 copies/ml，HBeAg 陰性患者為HBV DNA≥1.0×10^3 copies/ml，ALT正常或升高。並指出治療目標是延緩和降低肝功能失代償、肝細胞癌發生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷（酸）類似物治療。

　　此次專家會議經多次討論形成的共識是：對於有抗病毒治療指征的代償性乙型肝炎肝硬化患者，如血清HBV DNA＜1.0×10^5 IU/ml，可先選拉米夫定治療，並在治療過程中進行優化；如血清HBV DNA≥1.0×10^5 IU/ml，可考慮選用拉米夫定和阿德福韋酯起始聯合治療，見圖2。

　　圖2 代償性乙型肝炎肝硬化患者的拉米夫定優化治療示意圖

　　對於拉米夫定經治的代償性肝硬化患者，可考慮直接選擇與阿德福韋酯聯合治療，也可根據具體情況選用其他抗病毒作用較強或耐藥發生率較低的藥物。

　　失代償性乙型肝炎肝硬化患者的拉米夫定優化治療

　　2009年美國肝病學會的慢性乙型肝炎臨床指南指出，對於失代償性肝硬化患者在初始治療時可選用拉米夫定聯合阿德福韋酯治療，以快速抑製病毒、減少耐藥風險。 2010 年我國拉米夫定優化治療臨床應用新視點研討會會議紀要中指出，對於失代償性肝硬化患者，可考慮采取拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療的方案。但是，對於病毒載量較低的患者，如HBV DNA ≤1×10^4 copies/ml，也可采用拉米夫定優化治療方案。

　　2010年我國指南提出對於失代償性肝硬化患者，隻要能檢出HBV DNA，不論ALT 或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）是否正常，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，以改善肝功能並延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷（酸）類藥物，不能隨意停藥，一旦發生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷（酸）類藥物。 本次會議經充分討論達成的共識是：

　　① 對於失代償性乙型肝炎肝硬化患者，可考慮采取拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療方案；

　　② 對於一過性出現肝功能失代償、病毒載量較低（血清HBV DNA＜1×10^4 copies/ml）的患者，也可采用拉米夫定優化治療方案，並密切隨訪，如治療後12周血清HBV DNA≥500 IU/ml，應及時采用拉米夫定與阿德福韋酯的優化聯合治療；

　　③ 對於失代償性乙型肝炎肝硬化患者，也可根據具體情況選用其他抗病毒作用較強或耐藥發生率較低的藥物治療。

　　聯合治療患者的優化治療 優化治療的原則也適用於聯合治療患者。優化聯合、挽救聯合和起始聯合治療均有部分患者可取得完全病毒學應答，甚至血清學應答，這些患者應按原聯合治療方案繼續治療。有部分聯合治療患者在聯合治療一段時間後仍不能取得完全病毒學應答。 對於拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療24周，患者血清HBV DNA仍≥500 IU/ml，特別是伴有ALT仍異常的患者可考慮進一步優化治療，如改為拉米夫定與替諾福韋酯聯合治療，在無條件得到替諾福韋酯時，也可考慮改為替比夫定或恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療。

　　聯合治療患者的治療終點和停藥策略

　　無論是起始聯合還是優化聯合或挽救聯合治療患者，自聯合治療開始起算，達到指南中確定的治療終點，即HBeAg陽性患者發生血清學轉換後至少1年，或HBeAg陰性患者HBV DNA陰轉後至少1.5年，並經一定時間延長鞏固治療後，根據患者意願可考慮停藥觀察。

　　對於優化聯合或挽救聯合治療患者應分兩步停藥，即“先用先停”原則。如先拉米夫定單藥治療後聯合阿德福韋酯治療患者，可先停拉米夫定，阿德福韋酯繼續治療6個月，期間至少複查2次，仍維持應答者再停用阿德福韋酯。對於起始聯合治療患者，則不需分兩步停藥，即“同用同停”原則。 所有患者在停藥後均應密切觀察，前4個月每月1次監測，以後每2至3個月1 次監測。隨訪中發現複發患者，應按核苷（酸）類似物經治正規停藥複發患者進行再治療。