近半個世紀以來，多巴胺假說統治了精神分裂症的病理生理學理論。然而，盡管該病的很多症狀的確可以與多巴胺能功能異常聯係在一起，但也有證據顯示，可能還有其他的因果解釋。

其中，抑製性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)逐漸進入了人們的視線。最為一致的屍檢發現提示，精神分裂症患者分子量為67kDa的穀氨酸脫羧酶同工型表達下降，而該酶在GABA的生物合成中扮演著關鍵角色。然而，與遺傳學及屍檢研究不同的是，針對GABA的體內研究結果並不一致。

無論如何，越來越多的證據提示，GABA能傳遞異常可能在精神分裂症的病理生理學中扮演著重要的角色，但目前尚缺乏針對腦脊液(CSF)GABA方麵的確切證據。一項3月14日在線發表於Molecular Psychiatry(影響因子 13.314)的研究中，來自瑞典卡羅林斯卡研究所等機構的研究者分析了一組初發精神分裂症患者CSF GABA及另外四種氨基酸(穀氨酸、甘氨酸、牛磺酸和酪氨酸)的水平，並提出假設：相比於對照，初發精神分裂症(FEP)患者的CSF GABA水平顯著下降，而這一現象則與更為嚴重的症狀及認知缺陷相關。

研究方法

研究共納入了41名軀體狀況良好的FEP患者，其中男性25名，女性16名;受試者均滿足DSM-IV精神分裂症(n=12)、精神分裂症樣障礙(n=14)、伴精神病性症狀的嚴重抑鬱(n=1)、妄想性障礙(n=3)等精神病性障礙的診斷標準，並於近1年半後再次接受了診斷評估，診斷分布情況為精神分裂症(n=25)、精神病性障礙未特定(n=5)、妄想性障礙(n=4)、短暫精神病性障礙(n=1)等。使用抗精神病藥治療1月以上的患者被排除在外(1名患者例外)，所使用的抗精神病藥包括奧氮平、阿立呱唑、利培酮、喹硫平及氟呱啶醇。此外，研究還納入了21名年齡及性別匹配的健康對照。

研究者通過腰穿獲取了FEP患者及對照的CSF樣本，並采用了一係列手段減少潛在混雜因素，包括使用創傷較小的22G穿刺針、CSF避光保存等。研究者使用高效液相法(HPLC)測定和比較了兩組受試者CSF關鍵物質的水平，並探討了其與受試者認知及症狀的相關性。

研究結果

受試者的未治療患病時長為10.5±1.88個月，PANSS總分為73.9±3.42。18名患者正在接受抗精神病藥治療。主要發現如下：

▲ FEP患者的CSF GABA水平顯著低於對照(P=0.042);正在使用抗精神病藥及未用藥患者的GABA水平無顯著差異，苯二氮䓬、佐匹克隆、抗抑鬱藥、吩噻嗪衍生物及年齡、性別、體重指數、是否吸煙均與GABA水平不相關。

▲ FEP患者在所有認知領域內的表現均顯著不及對照，尤其是注意、處理速度及視覺/語言學習。對於FEP患者而言，CSF GABA水平與注意/警戒測試得分呈正相關;健康對照中，CSF GABA同樣與認知表現存在關聯。

▲ FEP患者CSF GABA水平與PANSS總分呈負相關(r=−0.30, P=0.03)，一般精神病理學也存在類似趨勢。

▲ 兩組受試者CSF穀氨酸、牛磺酸、甘氨酸及酪氨酸水平均無顯著差異，穀氨酸鹽/GABA比值同樣無顯著差異。

討論

本項研究顯示，FEP患者腦脊液GABA水平顯著低於對照;另外，GABA水平與抗精神病藥及抗焦慮藥無關，但與PANSS一般精神病理學得分/總分及疾病嚴重度相關：CSF GABA水平越低，症狀越嚴重。

相比於之前的研究，本項研究的優點在於，大部分患者在腰穿時並未使用抗精神病藥。事實上，使用及未使用抗精神病藥者的CSF GABA水平並無顯著差異，提示較低的GABA水平並非抗精神病藥所導致。既往有研究顯示，經舒必利治療30天，以及使用其他抗精神病藥長期治療後，患者的CSF GABA水平上升;但也有研究顯示，氟呱啶醇治療並不改變精神分裂症患者CSF遊離GABA水平。綜合來看，GABA水平降低更有可能是疾病自身原因，而非藥物效應。

作者指出，本項研究首次顯示，FEP患者存在CSF GABA水平降低，且與疾病嚴重度、精神病性症狀及潛在的認知損害有關。一個懸而未決的重要問題在於，FEP患者CSF GABA水平的降低是否真正與精神分裂症病理生理學及特定症狀相關，如直接參與了陽性或陰性症狀的產生。

文獻索引：F Orhan, et al. CSF GABA is reduced in first-episode psychosis and associates to symptom severity. Molecular Psychiatry advance online publication 14 March 2017; doi: 10.1038/mp.2017.25