自上世紀五十年代進入臨床以來，抗精神病藥以其改善精神病性症狀及預防複發的療效，已成為精神分裂症治療的重要組分。一般認為，所有新發精神分裂症患者均應接受抗精神病藥急性期及維持期治療;然而，這一觀點在近年來遭到了挑戰：一些人擔心，抗精神病藥可能對患者的長期轉歸造成不利影響。

針對這種觀點，研究者提出了兩種機製：

一、抗精神病藥導致多巴胺D2受體超敏，成為精神病及複發的醫源性高危因素;對於一些患者而言，不用藥或僅使用最低劑量的抗精神病藥轉歸可能更好。

二、影像學研究顯示，抗精神病藥與腦組織丟失相關，導致人們質疑抗精神病藥是否具有所謂的“神經毒性”。

為幫助醫生、患者及患者家屬麵對用藥的艱難抉擇，一組抗精神病藥藥理學、神經影像學及神經病理學領域的國際研究者形成了專家小組，通過回顧前臨床及臨床證據，探討了抗精神病藥對精神分裂症臨床病程的影響，該研究於5月5日在線發表於《美國精神病學雜誌》(AJP, 影響因子13.505)。湘雅二醫院趙靖平教授也參與了本項研究。

以下為研究的主要結論：

一、啟動抗精神病藥治療如何影響長期轉歸？

1. 啟動抗精神病藥治療的療效如何？

盡管陰性及認知症狀的療效證據仍有待進一步鞏固，但抗精神病藥針對精神病性症狀的療效已十分明確：一項納入38項安慰劑對照研究的meta分析顯示，第二代抗精神病藥的效應值為0.51，活性藥物與安慰劑治療的應答率分別為41%和24%;換言之，抗精神病藥的療效優於非精神科領域的很多最有效的治療手段。

2. 所有初發精神病患者均需啟動抗精神病藥治療嗎？

既往年代久遠的文獻顯示，使用克雷丕林診斷標準時，約20-30%的患者可在使用抗精神病藥治療前自發改善，持續緩解率約為15%。美國國立精神衛生研究所(NIMH)吩噻嗪治療精神分裂症協作研究納入了一組急性精神分裂症住院患者，其中50%為初次發作。安慰劑組患者中，有29%由於“治療”失敗未能完成為期6周的研究;該組完成研究的受試者中，23%出現了顯著或非常顯著的改善，而這一數字在抗精神病藥治療組中為75%。也有一些研究探討了非藥物治療針對初發非情感性精神病的療效，但樣本的代表性並不明確。

研究者試圖尋找未使用抗精神病藥時病情改善的臨床預測因素，但結果不一。目前尚不清楚有多大比例的初發非情感性精神病患者可在不用藥的情況下緩解，哪些患者可能緩解，以及這種緩解狀態持續多長時間。

3. 啟動抗精神病藥治療對長期轉歸是否具有負麵影響？

既往的鏡像設計研究存在混雜因素，故難以得到確切結論。然而，研究者所納入的多項研究中，沒有一項研究報告稱，相比於未啟動抗精神病藥者，啟動抗精神病藥治療者的長期(1-5年)轉歸更差。

Hegarty等開展了一項meta分析，比較了1895-1992年間精神分裂症患者的轉歸情況。結果顯示，自抗精神病藥於上世紀中葉進入臨床以來，患者的轉歸有了顯著的改善。然而，隨著上世紀80年代後克雷丕林診斷標準的應用，這一效應有所減弱。

來自中國農村的研究則為我們提供了探討長期未用藥患者轉歸的機會。一項為期14年的隨訪研究中，從未用藥的精神分裂症患者的轉歸更差，包括部分及完全緩解率、無家可歸及死亡率等。從未用藥的患者中約10%實現了緩解，約8%實現了部分緩解，而上述比例在規律用藥的患者中分別為30%和37%。本項研究及類似研究均未顯示，抗精神病藥對精神分裂症患者的長期轉歸存在消極影響。

4. 推遲抗精神病藥治療是否有害？

一項納入了33項研究的meta分析顯示，精神病未治療時長(DUP)與殘留陽性/陰性症狀及社會功能損害呈正相關;其他證據顯示，縮短DUP與長期轉歸的改善相關，且在控製了其他可能影響預後的因素後仍具有統計學意義，但是否為因果關係尚不明確。無論如何，上述相關性提示抗精神病藥可能具有早期保護效應，且可持續存在。

總結

啟動抗精神病藥的療效證據明確。早用藥可改善長期轉歸，但仍需隨機對照研究加以驗證。是否有一些精神分裂症患者可能對抗精神病藥之外的藥物及非藥物治療產生應答，以及如何找到這些患者，同樣需要更多研究。就目前而言，尚無啟動抗精神病藥治療可惡化精神分裂症長期轉歸的強力證據。

二、抗精神病藥維持治療如何影響長期轉歸？

1. 抗精神病藥維持治療對病程的影響

既往曾有研究顯示，相比於始終接受抗精神病藥維持治療的患者，既往用藥但當前未用藥的患者轉歸似乎更佳;然而在這些研究中，未用藥患者的病前狀態更好或疾病更輕，提示在自然研究中，可能是患者的狀態決定用藥情況，而非用藥情況決定患者的狀態。其他自然研究則顯示，抗精神病藥維持治療可改善轉歸。另外，抗精神病藥維持治療可顯著降低複發風險。一項納入65項隨機對照研究的薈萃分析顯示，隨訪1年內，抗精神病藥維持治療下的複發率遠低於安慰劑(27% vs.64%)，且生活質量更高。

無論病程長短、停藥前病情穩定的持續時長、使用第一代或第二代藥物，抗精神病藥均可有效預防複發。

2. 停用抗精神病藥會怎樣？

數項自然研究顯示，約20-30%的患者可在停藥後保持緩解及較好的功能狀態。Wunderink等針對病情穩定的初發患者開展的一項隨機對照研究顯示，在減量或停藥條件允許的情況下，相比於常規治療，減量或停藥在18個月內的複發風險更高(43% vs.21%)，五年後兩組無顯著差異(61.5% vs.68.6%)。本項研究的一係列結果提示，平衡複發的風險及副作用減少的收益頗具難度。

一項meta分析顯示，在預防複發方麵，相對較低的劑量(WHO標準劑量的50-100%)與標準劑量效果相當，而很低的劑量(低於WHO標準劑量的50%)則可升高複發風險。

總結

抗精神病藥維持治療預防複發的證據確鑿。大約20%的患者可在不用藥的情況下維持緩解或部分緩解;減量或停藥對於部分患者而言可能帶來長期獲益，但利弊權衡仍是一個長期的話題。

抗精神病藥對大腦的影響

(未完待續：)

文獻索引：Goff DC. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091016)