上世紀七十年代初，氯氮平於歐洲上市，成為全球第一種正式應用於臨床的非典型抗精神病藥。然而在1975年，芬蘭爆出了一係列氯氮平相關的死亡個案，氯氮平隨即在大部分國家被撤市。九十年代，氯氮平在大部分國家重新上市，適應證主要為難治性精神分裂症(TRS)，使用過程中必須密切監測血液係統不良反應。

目前，氯氮平是治療TRS效果最佳的抗精神病藥，並被納入世界衛生組織(WHO)基本藥物標準清單。除卓越的療效外，氯氮平同時存在一些顯著的副作用，包括代謝綜合征、糖尿病、驚厥，以及更為嚴重的中性粒細胞缺乏、心肌炎及腸梗阻等。盡管氯氮平的主要適應證為TRS，該藥在一些國家還被批準用於治療帕金森患者的精神病性症狀、舞蹈症及精神病患者反複出現的自殺行為等。大部分國家強製要求，使用氯氮平早期須至少每周監測白細胞及中性粒細胞計數。

證據顯示，盡管療效顯著，但氯氮平在臨床中的使用仍顯不足，甚至可能是“精神科使用不足最嚴重的循證學治療手段”。造成這一現象的原因很多，包括對治療指南的依從性不足、醫生缺乏氯氮平處方經驗、患者拒絕頻繁抽血、擔心副作用等。另外，不同國家的情況也有所不同。在這一背景下，一組研究者納入了來自17個國家和地區的數據，旨在評估氯氮平在全球範圍內的使用變化趨勢及不同國家使用模式的差異，研究於5月14日在線發表於Acta Psychiatr Scand(影響因子 6.128)。

研究方法

研究所涵蓋的國家和地區包括澳大利亞、哥倫比亞、丹麥、芬蘭、法國、德國、冰島、意大利、日本、立陶宛、荷蘭、新西蘭、挪威、西班牙、瑞典、美國及台灣地區。研究者采用重複橫斷麵設計確定了各國2005-2014年間(不同國家起始及中止年份存在差異)氯氮平的使用情況及變化趨勢，並基於性別及年齡對使用者進行了分層分析。

研究結果

不同國家的總體使用率

▲ 2014年，氯氮平使用率最高的國家為芬蘭(189.2/100,000)和新西蘭(116.3/100 000)，使用率最低的國家為日本(0.6/100 000)及美國私人醫療保險覆蓋的個體(14.0/100 000)。不同國家最高者和最低者相差315倍。

▲ 對年齡進行標準化處理後，氯氮平總體使用率的範圍稍有縮小(0.9-173.2/100 000)。

變化趨勢

(Bachmann CJ, et al. 2017)

▲ 研究期內，大部分國家的氯氮平使用率均顯著上升，患病率比(PR，最近/最早年份)為1.08(瑞典)至2.98(美國私人保險覆蓋人群)不等。氯氮平使用顯著下降的國家和地區僅有哥倫比亞和美國公共醫療保險覆蓋人群。芬蘭(49.0/100 000)和荷蘭(40.2/100 000)的絕對增加最多。

▲ 台灣地區使用氯氮平的PR值為1.22 [1.10–1.34]，較前顯著升高(p=0.0001)。

年齡和性別

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(Bachmann CJ, et al. 2017)

▲ 大部分國家氯氮平總體使用率最高的年齡範圍為40–59歲，其中芬蘭為344.8/100 000。 在哥倫比亞、法國、德國、荷蘭及冰島，氯氮平的使用高峰為80歲以上群體，使用率自99.7/100 000到922.4/ 100 000不等。

▲ 年輕群體(10-19歲)中，氯氮平的使用率總體較低，其中最高的是芬蘭(24.7/100 000)。

▲ 總體而言，在所有國家，男性氯氮平的使用率高於女性，2014年男性/女性使用率為1.3-4.2，中位比值為1.5。其中，哥倫比亞80歲以上男性的氯氮平使用率最高，達1200.7/100 000。女性方麵，芬蘭40-59歲女性的氯氮平使用率最高，為294.5/100 000;哥倫比亞80歲以上女性的氯氮平使用率為761.9/100 000。

討論

本項研究首次在全球範圍內比較了10年間氯氮平的總使用率及變化趨勢，主要發現如下：氯氮平的使用率在幾乎所有研究群體中均較前顯著升高，但不同國家之間的差異很大。大部分國家40-59歲個體使用氯氮平的比例最高，男性又高於女性。

年齡方麵，氯氮平的使用高峰期為中年，大約為成年期起病精神分裂症發病後的十年左右;基於難治性病例的定義，這一數據反映了使用氯氮平的延遲現象，在臨床中絕不鮮見。在大部分國家，男性使用氯氮平的高峰早於女性數年，也與精神分裂症的流行病學情況相符。性別方麵，本項研究中男性/女性氯氮平使用率比值為1.5，而男性/女性精神分裂症的發病率比值為1.4，提示氯氮平使用的性別差異微乎其微。

總體而言，氯氮平在很多國家的使用仍明顯不足。未來應探討各種措施，以促進氯氮平在真實世界中的應用。

文獻索引：Bachmann CJ, et al. International trends in clozapine use: a study in 17 countries. Acta Psychiatr Scand. DOI: 10.1111/acps.12742