四則病例

一、精神分裂症，此前病情穩定，近期惡化

患者女，50歲，長期罹患精神分裂症，因精神病急性加重至急診就診。病曆顯示，患者正在一所附屬醫院門診接受治療，在由監護居住轉為獨立居住後的近3個月內，精神病性症狀逐漸加重。2月前，患者的奧氮平加量至20mg/d，2周前聯用奮乃靜16mg bid，患者對上述藥物依從性理想。

患者被收入院，並在報告服用晨藥4個小時內測定了血藥濃度。結果顯示，兩種藥物均未能檢出。結合其他臨床信息，尤其是患者既往治療應答良好，以及症狀加重發生在監護居住解除之後，血藥濃度為醫療團隊提供了客觀證據：此次病情惡化由於用藥依從性不佳所導致。與患者溝通時，患者承認對於服藥感到糾結，但又擔心失去獨立居住的權限。經患者知情同意，換用長效抗精神病針劑，以簡化治療方案及提高依從性。

本病例中，血藥濃度確認了患者病情惡化的原因在於用藥依從性不佳，而非病情本身的難治性，進而鎖定了臨床焦點。並且，如果在患者病情剛開始走下坡路時即測定血藥濃度，或許可以采用一種依從性較高的治療手段，而非聯用另一種抗精神病藥，甚至有望避免本次入院。

二、真正的難治性患者

患者男，20歲，1年前首次被診斷為精神分裂症，持續存在痛苦的幻聽及妄想，包括堅信自己的腦內被植入了一顆微芯片，將其想法播散至全世界。患者最初使用阿立呱唑，滴定至15mg/d，3個月後應答不佳，血藥濃度提示處於預期範圍內。換用奧氮平20mg/d，使用3個月，症狀仍無顯著改善。患者報告稱，自己的治療依從性良好，血藥濃度也在預期範圍內。

此處之所以用“預期範圍”，而非“目標範圍”，原因在於很多抗精神病藥的治療窗尚不十分明確。然而對於本例患者而言，並不需要確立治療範圍，以明確其屬於難治性患者：基於現有血藥濃度信息，患者屬於難治性的可能性最大，也可排除快速代謝型的可能。患者轉而使用氯氮平。

三、難治性患者使用氯氮平後發生驚厥

患者女，40多歲，長期使用氯氮平治療，病情穩定。約2個月前，患者決定將吸煙量減半至每天1包，隨後出現了驚厥。檢驗結果提示，氯氮平的血藥濃度顯著高於治療窗。患者最終以較低劑量重新啟動氯氮平治療，但由於其吸煙習慣在出院後有所變化，醫療團隊正在密切監測其氯氮平血藥濃度。

四、治療應答良好，但近期出現的副作用難以耐受

患者男，28歲，在已預約複診時間的情況下提前就診。患者於6個月前開始使用利培酮治療，加量至4mg/d，應答良好，但明顯感覺到坐臥不寧，並深受困擾。考慮到上述症狀出現於患者使用安非他酮戒煙後，醫師考慮上述副作用可能來自利培酮與安非他酮的相互作用。次日的血藥濃度測定提示，利培酮血藥濃度過高。醫師降低了利培酮的劑量，並對血藥濃度進行了監測，以確保在維持原療效的基礎上降低血藥濃度。

臨床建議

最首要的是，抗精神病藥血藥濃度監測應作為精神科臨床評估整體的一部分，而非單獨使用。

一、在以下臨床情景下，應考慮進行血藥濃度測定：

▲針對足量足療程治療下應答不佳或病情失代償的患者，排除依從性不佳及快速代謝基因型的可能性，如病例一、二、三。

應在觀察給藥過程後或患者最有可能對治療依從(如住院中)的時間取樣。其他信息可能有助於鑒別治療不依從及超快代謝型，以及部分依從及快代謝型。基因測定可用於判斷CYP2D6多態性是否對藥物代謝構成了影響。如果難以鑒別，可嚐試使用該藥的長效針劑，或換用另一種藥物，以繞開2D6代謝。測量峰濃度可能有助於進一步鑒別部分依從。

若患者使用的抗精神病藥為氟呱啶醇、奮乃靜或氯氮平，測定血藥濃度也可用於提高療效。

▲針對那些對治療應答良好，但存在無法耐受的副作用的患者，排除藥物消除過慢的可能性，如病例四。

對於使用氯氮平治療的患者，一旦出現安全性顧慮，則應規律監測血藥濃度。

二、以下臨床場景目前並非血藥濃度測定的“適應證”：

▲當前病情穩定，且副作用基本可耐受的患者。然而，單次測定血藥濃度，以確定治療應答理想及耐受性良好時的血藥水平，可作為有價值的基線，在日後臨床表現發生變化時作為參考。

▲盡管患者對抗精神病藥應答失敗，但存在以下情況：1. 並非足量足療程;2. 已有治療不依從的明確證據;3. 存在劑量依賴性副作用，提示血藥濃度不低。

▲正在開始使用一種非氟呱啶醇、奮乃靜及氯氮平的抗精神病藥，而測定血藥濃度的目的在於指導起效所需劑量。

臨床考慮

為確保獲得可靠有效的結果，在開具血藥濃度測定的醫囑時應考慮以下因素：

1. 能否采用具有臨床效度的、針對速釋劑型乃至緩釋劑型的測定方法。

2. 在藥物達到穩態(至少5個半衰期)後測定。

3. 盡管在懷疑依從性不佳時任何取樣時間均可，但最好沿用推薦取樣時間;建議於藥物理論穀濃度時取樣，尤其是對於短半衰期藥物及除外快代謝型時。

4. 需要就患者依從性不佳的可能性與檢驗科溝通，並告知其藥物屬於速釋還是緩釋劑型。

結論

精神分裂症患者的管理在很大程度上建立在易錯信息的基礎之上;此種情況下，抗精神病藥血藥濃度監測是一種有價值但使用不足的工具。若缺乏客觀信息，醫生難以確定抗精神病藥治療出現波折的正確原因，並製定正確的治療決策。此時，醫師可能出現違背指南原則的做法，包括盲目換藥、減量、加量等，這些做法不僅可能缺乏療效，還有可能升高副作用風險，並導致依從性出現醫源性的下滑：一些依從性良好的患者可能不再服藥，還有一些患者甚至可能對所有抗精神病藥產生抵觸情緒。

總而言之，血藥濃度測定的使用有待進一步擴展。

文獻索引：Horvitz-Lennon M, et al. The Role of Antipsychotic Plasma Levels in the Treatment of Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017 May 1;174(5):421-426. doi: 10.1176/appi.ajp.2016.16040402.