摘 要

       目的:神經源性肺水腫是一種認識和診斷率不足的肺髒損害。這種損害使得急性神經源性疾病變得複雜，且不能用心血管或者肺部疾病去解釋。本綜述的目的，在於就神經源性肺水腫的病理生理、流行病學、臨床特征、結局的影響、治療以及器官捐獻的注意事項方麵做一個簡要的概述。

        資料來源：數據搜索和相關的醫學文獻回顧。

        研究選擇：選擇的研究包括涉及神經源性肺水腫的以英語發表的論文。應用的檢索詞為神經源性/肺水腫或者肺水腫/實驗性神經源性肺水腫，捐贈者腦死亡，供體肺損傷。

        資料提取：兩名作者對被選的研究進行回顧分析，資料的提取基於關於與此研究的相關性的作者共識。

        資料合成：現存的證據有組織的被處理：(1)病理生理;(2)流行病學及不同神經源性疾病的關係;(3)臨床表現;(4)結局的影響;(5)治療;(6)腦死亡後的器官捐獻的影響。

        結論：神經源性肺水腫作為一種急性神經源性疾病的並發症而存在，可能與其它病因所致的急性肺損傷相似。在患者中識別神經源性肺水腫是很重要的，因為它能夠影響疾病的臨床過程、預後以及治療策略。

        關鍵詞：實驗性神經源性肺水腫;神經源性;肺水腫

        急性神經源性疾病期間合並肺損害，被認為是一種神經損傷的並發症。如果其損害不能用心血管或者肺的因素/病理來解釋，即被稱之“神經源性肺水腫(NPE)”。然而，已存在的心髒或者肺髒功能不全，或者已存在神經性損害對心功能的影響，這些因素可能存在，而且能導致在NPE的發生上產生混淆。根據2012年急性呼吸窘迫征(ARDS)柏林定義，NPE被認為是一種ARDS的形式，並且可以用不同病理生理解釋(見下麵)。

        早期NPE的描述追溯到頭部槍傷的受害者，在損傷後迅速發展為嚴重的肺水腫。隨後，神經源性肺水腫在不同的神經源性疾病中被描述，包括蛛網膜下腔出血(SAH), 顱內血腫(ICH)，創傷性腦外傷，中風，急性腦水腫,癲癇和癲癇持續狀態，腦膜炎，硬膜下出血，頸髓損傷，腦血栓，腦氣體栓塞，藥物過量，多發性硬化，和動靜脈畸形。

        病理生理學

        盡管有許多的動物實驗研究，發展成為NPE確切的機製還不完全清楚。盡管與ARDS有著相似的臨床表現和影像學特點，但是其機製與ARDS明顯不同。不同的研究組的工作所支持的觀點認為，中樞神經係統損傷導致血管外肺水增加，氧合受損;這種改變不依賴心功能不全而獨立存在。中樞交感神經放電，明確的說，α腎上腺素能神經放電的大量增加，被認為是主要的啟動因素。動物研究顯示，肺動脈壓升高，而不是全身動脈血壓升高，是NPE發展的基礎機製。神經係統中重要的是交感神經，而不是副交感神經。有實驗顯示，星狀神經節切除，而不是雙側迷走神經切除，可預防肺水腫發生。而且，完整的肺神經支配是必要的----阻斷中樞性通路的實驗顯示，去神經的肺可防止NPE的進展。

        以下幾種理論可用於解釋NPE(神經源性肺水腫)的進一步發展: 如血流動力學理論，及與血流動力學變化無關的肺通透性增加理論。血流動力學理論的基礎是循環中的兒茶酚胺突然增加，導致體循環及肺循環血管收縮。此時的血管收縮及高血壓使血容量從體循環轉移至肺循環，增加了肺循環血容量，同時，肺循環的血液更易流向相對低壓的血管，導致肺血管內靜水壓增加，最終使肺毛細血管出現壓力性通透性受損。已有研究證實，血管內壓力增高可以使肺毛細血管受損，有關NPE的動物實驗中也確實可以看到肺血管內壓力的升高。在那項最大的關於NPE病人及其肺部體液的分析性研究中發現，NPE發生的根本機製是靜水壓的變化。因此，或者是一過性左心衰，或者是神經性因素導致的肺血管收縮，均是人類NPE發展的可能機製。在不同的研究中都可以發現，NPE時肺動脈楔壓升高，這同樣支持左室舒張期壓力增高是NPE發生的機製之一。

        然而，肺毛細血管通透性的增加也見於體循環壓力正常但顱內壓升高的情況，提示神經調節機製在NPE發生中的作用。對SAH合並肺水腫病人的氧合研究提示，使氧合異常的主要原因既不是心衰，也不是液體過多導致的靜水壓增高，而更可能是另一種導致通氣血流比例失調的機製：即 ICP升高時，大量擬交感物質釋放，直接損傷肺髒。也有人提出另一種機製(可能同時存在)：即腦損傷釋放的細胞因子增加了肺毛細血管的通透性。

        NPE是怎樣從腦內啟動的?在許多NPE相關的神經係統疾病中，NPE的啟動都是從ICP的突然增高開始，然後出現全腦血流(CBF)降低或NPE啟動區的局部缺血。NPE啟動區主要位於下丘腦和延髓(41)，啟動後會導致交感神經係統的過度激活，進而出現兒茶酚胺類物質的大量突然釋放。NPE可能涉及的神經通路包括延髓尾段，後極區，孤束核。這些區域涉及延髓與下丘腦之間的交感神經連接，並且是中樞神經係統對心肺功能控製的整合部位。一個啟動區的激活會導致肺血管壓力的增加，肺血管的收縮，血管充血，毛細血管內皮的靜水壓性損傷，進而使富含蛋白的液體向血管外濾出增加，進入肺泡腔，甚至導致肺泡內出血。在大量交感活性物質釋放的時候，肺血管壓力的增加主要由於體循環的血管收縮，血容量轉移至肺循環所致。擬交感物質劇增也可以直接損傷心肌，進而改變心肺血流動力學，導致肺水腫。

        有一些動物研究或臨床研究支持上述這些理論。腦損傷的大鼠肺靜脈括約肌收縮增加，進而導致肺毛細血管壓力增加，肺血流減少，肺間質蛋白性水腫，最終發展為NPE。

        流行病學

        神經源性肺水腫(NPE)曾一度被認為是極少數事件，然而，基於最近的研究，主要是在蛛網膜下腔出血病人研究發現，它的發生率可能遠超於最初的假設，神經源性肺水腫發病率總體報道保持在相對較低水平(2-8%)，通常而言，肺水腫經常繼發於神經係統疾病，但是經常不能區分神經源性肺水腫與其他形式肺水腫，因為很難回顧性的辨別神經源性肺水腫和繼發於心肺功能衰竭引起的肺水腫。此外，缺乏特異性的病原學標記物也導致低識別和診斷，因此，神經源性肺水腫的真實發病率難以評估。

        大部分關於神經源性肺水腫(NPE)的數據來源於實驗或人蛛網膜下腔出血(SAH)，在文獻報道中，神經源性肺水腫和肺水腫的發病率存在高度變異，在一個關於致死性腦動脈瘤蛛網膜下腔出血研究中，出現明顯臨床症狀肺水腫的發生率是31%，屍解顯示肺水腫發生率為78%。在一個關於蛛網膜下腔出血(SAH)的回顧性研究中，肺損傷發生率(定義為PaO2/FiO2<300)為27%。一個關於蛛網膜下腔出血(SAH)的研究提示20%的病人存在暴發性神經源性肺水腫，20%存在肺炎，40%存在早期氧合困難，表現為住院時PaO2/FiO2比值的下降。在另外一個研究中，80%的SAH病人發現在第一周中存在氧合損傷，還有大部分病人(>90%)在急診室表現出氧合異常。一個686例頭部損傷或自發性中樞神經係統出血的死亡患者中顯示肺水腫發生率大約在75%，在腦死亡器官捐獻者中，報道的肺水腫發生率是13-18%，大部分可能表現為神經源性肺水腫(NPE)，這與報道的神經原性肺水腫(NPE)的總體發病率一致。

        臨床表現

        臨床表現為氧合障礙的征象，如呼吸困難，呼吸急促，心功過速，紫紺，粉紅色泡沫痰，肺部聽診羅音及爆裂音。低氧表現為低動脈血氧，PaO2/FiO2<200。胸部X線檢查通常顯示以雙側彌漫性肺泡浸潤為特征的肺水腫，兩個明顯的NPE臨床形式：早期形式是在數分或數小時內，大部分情況下在30-60分鍾內，繼發於神經損傷後發生;延遲形式為在中樞神經係統損傷後12-24小時發生。症狀通常在發作後48-72小時內好轉，但是也有可能就像它們快速發生一樣快速消失，所以有一些病人在醫院檢查中可能不會表現出任何症狀。

        一個研究定義暴發型NPE為低氧血症合並肺泡-動脈氧分壓差>100、胸片上廣泛的肺水腫，同時保持心輸出量>4.0L/min，缺少心電圖缺血改變，從入院到發現肺泡-動脈氧分壓差增加為止液體淨平衡在+0.5L或更少。考慮使用心輸出量作為心功能的標記以及肺泡-動脈氧分壓差梯度作為低氧血症嚴重度標記存在局限性，這個定義可以將NPE從心源性肺水腫、其他隱匿性肺水腫或肺炎區分出來。然而，NPE經常同時伴隨神經源性心功能障礙，因此心源性水腫和神經源性水腫有可能重疊，並且決定病人整體的臨床狀態。

        心源性肺水腫不僅是最主要的鑒別診斷，而且也有可以與NPE同時發生。在中樞神經係統病人中，吸入性肺炎也比較常見，應該考慮鑒別。其他急性呼吸衰竭的常見原因如輸血相關性肺損傷、spesis也需要排除，此外，在機械通氣患者中，氣道阻塞性水腫，呼吸機相關性肺炎，呼吸機相關肺損傷也需要被考慮和排除。

        對預後的影響

        神經源性肺水腫(NPE)如何影響預後的數據是稀少的，主要來自於蛛網膜下腔出血(SAH)。有報道，動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的肺功能障礙嚴重影響患者的預後。SAH患者的肺水腫常與高分級的SAH、高死亡率、高肌鈣蛋白水平相關。一項關於SAH患者肺部浸潤的影響研究，隻有3天後發生肺部浸潤的患者與不良預後有關，而大多數NPE早期肺浸潤並不影響其死亡率。其他分析表明，肺水腫可能不是更差臨床預後的獨立因素。SAH患者神經源性肺部並發症在嚴重影響其氧合功能的特定條件下，可延長其平均住院日7-19天。

        一般情況下，據說NPE的死亡率是比較高的，有些條件下下可超過50%，甚至暴發式NPE其死亡率可在60%-100%之間。據報道，暴發式NPE病情進展迅速而致命。如最近的一例報道，一名34歲女性，自發性小腦出血，隨即發生NPE，雖然采取了積極的支持措施，但最終因嚴重的低氧血症而未能幸存。然而，死亡率可能與原發的神經疾病相關，而與呼吸衰竭無關，因此，對死亡率的確切影響還是未知的。

        NPE的治療

        兩個基於神經功能狀態的主要的治療，其一，是降低顱內壓(ICP)，以消滅可能的交感神經放電所致肺損傷的元凶。其二，是針對肺水腫的支持治療。很少有研究確定具體的治療方式。

        支持治療主要焦點基於容量管理，包括血管活性藥物、利尿劑以及液體複蘇。而挑戰在於，適當的容量對腦複蘇可能是必要的，但是對於NPE的管理，可能有效容量的限製是必要的。應用血管活性藥物可避免血流動力學不穩定，以及隨即出現的器官灌注不足、代謝性酸中毒、迅速進展的炎症反應等情況。實時肺部超聲可檢測到B線，為床旁準確非侵入性評估呼吸衰竭患者的有效手段。肺部超聲可以對肺水進行量化及監測，並指導重症監護醫生進行容量管理。另一個工具，就是最近推出的經肺熱稀釋技術也可以幫助重症監護醫生進行容量管理。這一技術基於經中心靜脈彈丸式注射冷鹽水，然後測量血溫的變化，建立熱稀釋曲線，計算如心髒指數、血管外肺水指數等血流動力學參數，幫助重症監護醫生更好的區別，是靜水壓增高的NPE，還是因為滲透性增加而造成的NPE，從而更好地管理NPE患者。

        通氣策略(另一個重要的支持治療方式)，其方案的目標是既進行保護性肺通氣又避免低氧血症及高碳酸血症。鑒於大腦損傷和急性肺損傷對於二氧化碳控製目標的不同，達到(既進行保護性肺通氣又避免低氧血症及高碳酸血症)目標是一件非常困難的事情。PaCO2 在CBF的調節中起到了主要的作用，PaCO2的紊亂已經被發現可以導致較差的腦損傷的病人的治療效果。相反的，作為推薦的ARDS治療的標準方式的小潮氣量通氣(LTVV)往往要求允許性高碳酸血症，然而，對於NPE而言，LTVV的作用仍然未被確認。遵循推薦把二氧化碳分壓維持在(35–40mmHg)可能是最常用的辦法。過度通氣，把PaCO2維持在32–34mmHg可以作為一個暫時的手段去改善ICP，而不被作為一個持久的幹預措施來推薦。

        最佳的氧合，即，避免缺氧(PaO2<60 mm Hg或者氧合< 90%)往往通過足夠的吸入氧濃度和使用合適的PEEP就可以達到。盡管PEEP的增加不僅明確的影響肺的氧合，而且可以影響腦組織的氧分壓，但是人們對於高PEEP的擔憂在於它能夠增加ICP和通過誘導血管舒張和降低平均動脈壓(MAP)影響腦組織的灌注。然而，已有關於增加PEEP(最高至15cmH2O)且不影響CPP的數個研究的報道。此外，維持PEEP低於病人的ICP，和通過容量治療或應用血管活性藥物的治療保持MAP在正常的水平能夠抵消PEEP對ICP和CPP的影響。

        更具體的治療方式僅僅出現在個案和係列病例報導及實驗性研究中。α-腎上腺素阻滯劑和IV酚妥拉明能夠有效的改善高血漿兒茶酚胺水平的ICH和NPE患者的臨床狀況。另外一個研究探索了酚妥拉明在捐獻肺的腦死亡大鼠的治療中的應用，發現使用酚妥拉明可以獲得較好的血流動力學控製並可以避免對肺的靜水力學損傷，但是不能避免滲透性的非靜水力學增加。其它一些研究也發現酚妥拉明僅部分的保護肺免受NPE的損傷，並發現在交感風暴中釋放出的調節因子，例如神經肽Y在增加肺的滲透性方麵起到了重要作用。β幹擾素被報道在實驗性的SAH中能夠顯著的降低肺部炎症，也因此可能成為一個避免SAH介導肺損傷的藥物。最近，亮藍G，一種選擇性的嘌呤-7受體拮抗劑，被報導應用在了SAH相關的NPE大鼠模型中，它減弱了肺的炎症反應並避免了肺-血屏障的破壞，因此其可能對NPE具有潛在的治療作用。

        然而，已有數個關於PEEP 的增加，甚至高達15cmH2O對腦灌注壓沒有影響的研究被報道。而且，維持低於顱內壓的PEEP水平，以及無論是通過容量或血管活性藥物維持平均動脈壓在正常水平，可能可以抵消PEEP對顱內壓及腦灌注壓的影響。

        更多特殊治療已經在係列個案報道和實驗性的研究中得以描述。已有報道稱，對顱內出血合並神經源性肺水腫，且已記錄具有高血漿兒茶酚胺水平的患者，靜脈注射α-腎上腺素能阻滯劑酚妥拉明，可以有效改善臨床症狀。另有研究調查了酚妥拉明在腦死亡大鼠供體肺的治療作用，發現酚妥拉明具有良好的血液動力學控製，而且可以預防靜水力學對肺的損傷，但不能完全預防滲透性非靜水力學的增加。其他研究也發現，酚妥拉明隻有部分保護神經源性肺水腫的肺，暗示在交感興奮期有其它介質的釋放，如神經肽Y，可能增加肺通透性。據報道，在實驗性蛛網膜下腔出血後使用幹擾素-β能顯著降低肺部炎症，因此，可能可以有效預防蛛網膜下腔出血介導的肺損傷 。近來，亮藍G，一種選擇性P2X嘌呤受體7拮抗劑，已被報道在蛛網膜下腔出血相關的神經源性肺水腫大鼠模型中使用。它能減少肺部炎症，並且阻止肺-血屏障的破壞，因而對於神經源性肺水腫可能具有潛在治療作用。

        糖皮質激素在一定神經係統疾病中具有一定的作用(例如腦腫瘤和多發性硬化症)，但是對於其他疾病(比如創傷性顱腦損傷)是無益甚至有害的。因此，類固醇激素的使用應僅基於個體化考慮。在發生神經源性肺水腫的腦死亡器官捐獻患者中，吸入性一氧化氮和體外膜肺治療的使用已經被大量描述，下麵將會討論。

        器官捐獻的思考

        腦死亡可明顯導致全身多係統生理學不穩定。也可能促進捐獻者係統性炎症反應的發生，這可導致移植後器官功能出現有害影響。已計劃器官捐獻腦死亡患者的管理不善，會引起器官功能進一步惡化而非修複，從而導致器官移植無法進行。此外，供體的炎症反應是漸進性的，可能被神經源性低血壓放大。另外，腦死亡患者肺水腫的發生可能與急性腦損傷導致的神經源性現水腫是類似的病理生理過程，尤其在交感風暴和高血壓危象伴隨腦死亡的過程中，肺遭受的神經性損傷。

        腦死亡器官捐獻患者的常見生理紊亂，肺水腫的患病率約在13%~18% 之間。神經源性肺水腫可導致嚴重缺氧，並且威脅潛在器官捐獻者的器官保存 。發生神經源性肺水腫的捐獻患者，同樣存在因機械通氣導致的誤吸、感染和損傷的風險。基於以上原因，提示器官應盡可能早地修複，以避免進一步損傷。

        腦死亡伴神經源性肺水腫的器官捐贈者保護性通氣策略與ARDS患者的通氣管理相似。其複張的重點是把潮氣量限製在4-8ml/kg理想體重，平台壓低於30cmH2O，應用5cmH2OPEEP以保護肺單位。再次複張很重要，尤其是氣管內吸引或進行呼吸暫停試驗後，根據需要可增加 PEEP。

        伴有高血壓及低血壓的血流動力學不穩定常發生在重型顱腦損傷的過程中，會對肺功能產生不利影響。正如動物模型所示，高血壓危象可引起肺泡膜毛細血管破裂。大量的交感神經放電也會使供體肺的血流動力學受損，導致肺移植術後的缺血再灌注損傷增加 。另一方麵，神經源性低血壓也可以顯著增強炎症反應，因而應該被糾正。

        動物實驗已證實糖皮質激素可以改善神經源性肺水腫。一項回顧性的臨床研究也顯示，對供體進行糖皮質激素治療可促進肺功能恢複。

        一氧化氮( NO)氣體吸入是一種改善肺灌注的策略，它無創，簡便，能夠快速實施。NO可以在不影響體循環血壓的前提下優先擴張肺血管，減少肺血管阻力，增強低氧性肺血管收縮，並改善氧合及通氣-灌注匹配。有兩個病例報告描述了NO在腦死亡器官捐贈者中的應用。在一位ICU腦死亡患者的管理中，吸入NO超過18小時後其神經源性肺水腫所致的低氧得到改善，並在停止NO吸入後開始了麻醉以摘取器官。最近，另一個病例報告也描述了一位已經進入手術室準備摘取器官的腦死亡器官捐贈者吸入NO氣體的成功體驗。其PEEP水平及平台壓高達所建議的最大值，令人擔憂的是，若壓力進一步升高，會使ICP及中心靜脈壓升高，靜脈灌注及心輸出量減少，並引起呼吸機相關性肺損傷。麻醉過程中捐贈者吸入了20ppm NO，並成功地使其氧合在20分鍾內得到顯著改善。

        還有一些其他策略能夠改善肺灌注，包括ECMO的使用，ECMO能夠克服頭部槍擊傷死亡的供體移植後嚴重的神經源性肺水腫。原來的觀點認為，體外肺灌注對於移植來說是不合適的，但目前成功的應用於伴有神經原性肺水腫的供體肺補救，減少術後機械通氣時間，縮短住院時間。

        總 結

        NPE是神經係統疾病的並發症，類似於其他原因導致的急性肺損傷。然而，它的病理生理與心肺起源的呼吸衰竭明顯不同，NPE以中樞交感神經釋放為主。治療上主要是支持治療，治療的目標為神經係統狀況和NPE。識別NPE的存在是很重要的，因為它能影響患者的臨床過程和預後;並影響供體肺的管理(如果可以用於肺移植)。