精神分裂症狀常見於青少年，但一項新的研究顯示，這種大腦疾病可能早在妊娠早期，即母親孕期的前三個月，便開始發生。該發現為理解這一破壞性疾病打開新的大門，並為進行子宮內治療提供新的可能性。

        作者 Ellen Goldbaum

        日期 Nov 17, 2017

        翻譯 梁珩

        審校 阿金

        近期，來自紐約州立大學布法羅校區雅各布醫學及生物醫學學院(Jacobs School of Medicine andBiomedical Sciences at UB)和其他機構的研究人員在 Translational Psychiatry 上發表了上述研究。

        始於胎兒

        該項研究的領導者兼病理及解剖學教授 Michal K. Stachowiak 稱，該研究為精神分裂症始於胎兒發育早期提供有力證據。“這疾病已被誤解近 4000 年，”他講道，首次關於精神分裂症的描述據信出現在公元前 1550 年的埃及醫學文章《埃伯斯莎草紙文稿》(Ebers Papyrus)上。

        “多個世紀以來病人接受著殘酷的治療，甚至囚禁，後來又被認為精神和道德價值方麵的疾病，或者由父母的惡劣影響所致(於 1975 年開始出現在精神病教科書裏的概念)，我們現在終於有證據表明精神分裂症是一種大腦形成及結構發生根本性改變所致的精神失調症，” Stachowiak 說道。

        該項研究基於 Stachowiak 和其同事之前的發現，雖然不同病人的精神分裂症涉及數以百計個基因突變，但它們集中在一條名為“整合核 FGFR1 信號通路 (INFS)”的基因組錯誤通路上。今年早些時候 UB 的研究者們報道過這一通路。但該通路什麼時候、如何出現調節異常，並且如何影響腦部發育並不為人們所知曉。

        成長中的“迷你腦”

        Stachowiak 和同事，也是他的配偶、病理及解剖學助理教授 Ewa Stachowiak 采用迷你腦技術，一種體外培養的微型腦結構，稱作大腦類器官(cerebral organoids)。“我們希望，從某種意義上能夠闡明在子宮內大腦形成的重要階段。”Stachowiak 講道。

        在早前發表的文章中，UB 的研究人員與來自西奈山醫院伊坎醫學院(Icahn School of Medicine atMt. Sinai)的 Kristen J. Brennand 描述道，他們設計了對照組(三位普通人)和實驗組(四位精神分裂患者)，使用從中取得的皮膚細胞，將迷你腦結構重編入誘導性多能幹細胞(induced pluripotent stemcells，iPSCs)。Stachowiak 解釋說，在發育的胚胎中，表皮細胞能發育成皮膚或大腦等組織或器官。

        “我們在實驗室中利用幹細胞模仿這一進程，尤其致力於培養大腦類器官，模仿大腦發育的初期階段，”他說道。UB 的學者們更改了最近一份關於體外培養早期腦部結構的實驗方案。

        多個星期以來，研究者用營養物質、葡萄糖、酸及生長因子來培育幹細胞，以促進所謂的胚狀體的發育和形成，胚狀體屬於組織開始分化時第一個可識別的階段。通過添加培養基，營養物質及生長因子，它們最終成長為形成大腦的組織——“神經外胚層”。

        隨後，這些神經外層細胞被移出來，置於一個含不同培養基及化學和營養物質供應的環境中，並一直處於頻繁活動的狀態，最終發展成為類腦器官，或稱迷你腦。這些迷你腦包含腦室，腦皮質以及一個類似腦幹的區域。

        定位腦皮質的功能紊亂

        “這一階段，我們在精神分裂症病人‘迷你腦’的皮質中發現了嚴重的畸形，”Stachowiak 說道。的確如此，他補充說，因為最近有越來越多的證據將精神分裂症與皮質中的功能異常聯係在一起，而作為大腦中最大的一部分，皮質負責一些關鍵功能，包括記憶，注意力，認知，語言以及意識。

        他們發現某些種類的神經祖細胞(將來回發育成神經元)在病人“迷你腦”皮質中呈現不正常的分布。對比皮質外的區域有著大量成熟的神經元，在皮質內則十分罕見，Stachowiak 解釋道。

        “我們的研究顯示，疾病很可能開始於胚胎形成的頭三個月，並涉及細胞的加速分裂、過度遷移以及神經外胚層細胞過早分化為神經元，”他說道。“負責連接皮質不同區域的神經元，即所謂的中間神經元，在精神分裂症患者的大腦皮質中被錯誤引導，導致皮質區域出現錯誤連接，如同一台接錯線的電腦。

        “現在，我們可以說精神分裂症是一種大腦結構缺陷失調症，發生在胚胎發育早期，相當於母親懷孕的最初三個月，且涉及皮質中特定的神經元回路畸形。”他稱道。這個實驗展示了 INFS 通路上的錯誤調節導致大腦細胞無法建立某些基因網絡連接，並最終發展成疾病。

        “下一步將研究如何通過相關藥物甚至飲食增補劑影響 INFS 通路及相關通路，從而定位異常基因以預防調節紊亂的發生，”他答道，並指出這類的補充治療已經能有效應用於某些疾病，例如脊柱裂(spina bifida)。

        腦機接口

        Stachowiak 指出，他們建立的大腦類器官模型已證實能用於其他疾病。國家自然科學基金(National Science Foundation)資助 Stachowiak 和工程及應用科學學院電子工程係的副教授 Josef M. Jornet，幫助他們利用這些模型來探索腦機接口，一種最終能有效指導創傷或中風後大腦組織再生的治療方案。

        “我們試圖把‘迷你腦’研究與智能納米光子設備結合起來，以發展新一代的腦機接口，”Stachowiak 解釋道。“有了這項技術，我們也許最終能夠控製並修正發育的大腦中複雜組織的細胞生長。發展該類技術的重要一步在於大腦類器官或迷你腦測試，觀察它們是否真的能實時地引導和糾正腦部發育。”

        和 Michal 及 Ewa Stachowiak 一樣，該文章的其他聯合作者包括 C.A. Benson、S.T. Narla、 L.E.Bayona Chuye、 S. Elahi, D. Freedman 和 P. Sarder 均來自 UB 的病理及解剖學係。S. Dhiman 和 K. Harikrishnan 則來自 UB 的生物醫學工程係。A. Dimitri 來自弗裏多尼亞州立學院(Fredonia State Coll)，而 Kristen Brennand 來自西奈山醫院伊坎醫學院(the Icahn School of Medicineat Mt. Sinai)。

        該項研究由紐約州衛生部門(New York State Department of Health)，國家科學基金會(National Science Foundation)，帕特裏克·李基金會(Patrick P.Lee Foundation)，美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)以及紐約幹細胞基金會(New York Stem Cell Foundation)資助。

        原文鏈接：http://www.buffalo.edu/news/releases/2017/11/026.html