在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員通過對來自患有自閉症譜係障礙(autism spectrum disorder, ASD)和沒有患有ASD的人的10萬多個死後腦細胞進行核RNA測序，發現這種疾病中遭受異常調節的基因類型和發生這種異常調節的細胞類型。這些結果有助於將未來的ASD研究的重點縮小到最可能發生的分子和細胞異常。相關研究結果發表在2019年5月17日的Science期刊上，論文標題為“Single-cell genomics identifies cell type–specific molecular changes in autism”。

美國加州大學洛杉磯分校自閉症研究員Daniel Geschwind(未參與這項新的研究)表示，“它使用最新的技術，它在單細胞水平下進行研究，它驗證並拓展了先前的觀察結果。它把以前的研究工作帶到一個我們以前從未達到的分辨率水平。”

加州大學舊金山分校遺傳學家Stephan Sanders(未參與這項新的研究)補充道，“這是一項需要完成的實驗。在組織水平上，它廣泛地重現了以前針對自閉症的研究數據。隨後，它首次研究了是哪些細胞類型造成這些差異。”

當前，美國的兒童ASD發病率大約為1/60，這種疾病涵蓋了一係列廣泛的病症，其特征是交流和社交能力受損。ASD的異質性使得它的分子病理學研究變得困難。論文第一作者、加州大學舊金山分校神經學家Arnold Kriegstein實驗室的博士後研究員Dmitry Velmeshev說道 ，盡管如此，針對來自ASD患者的死後大腦組織開展的基因表達研究已指出了通常受到影響的通路，包括突觸功能。

Sanders指出，之前的研究進一步提示了在ASD中存在神經元基因表達下降和神經膠質細胞基因表達增加的傾向。不過，他解釋道，“尚不清楚這些變化是否代表這部分細胞的差異(比如，相對較少的神經元)或細胞中發生的基因調節異常。”

Velmeshev解釋道，這是因為“人們所做的是大量基因表達研究，這意味著沒有直接的方法來研究特定的細胞類型”。如今，通過使用新開發的稱為單核RNA測序(single-nucleus RNA sequencing)的測序技術，Velmeshev及其同事們檢測了來自15名ASD患者大腦皮層的 5萬多個單個細胞核和來自16名對照受試者大腦的5萬多個細胞核中的基因表達。

在將單個細胞核自動分離成液滴、對RNA進行條形碼標記和測序之後，所獲得的數據被自動分配給單個細胞(基於它們的條形碼)，從而允許基於它們的關鍵標誌基因的表達來確定細胞類型。通過這種方式，Velmeshev團隊能夠檢測出基因表達在ASD患者和對照受試者之間存在著顯著差別的細胞類型。

他們發現，在ASD患者樣本中，皮層上層中的神經元傾向於表現出最多的基因調節異常，並且參與突觸功能和轉錄的基因受影響最大。在大腦免疫中發揮作用的小膠質細胞在ASD患者中也表現出顯著的基因調節異常，而且小膠質細胞激活基因和發育轉錄因子基因受影響最大。

美國斯坦福大學醫學院ASD研究員Dennis Wall(未參與這項新的研究)說道，“這是一個令人興奮的進步，而且似乎是一項非常合理和重要的研究... 以非常詳細和優雅的方式描述了受影響的通路。它有助於突出一個有望進一步開展研究的領域。”

盡管美國西奈山伊坎醫學院的Joseph Buxbaum認為“這是一項優雅的研究”，但是他對樣本大小感到擔憂。他說，是的，可能有5萬多個細胞核，但是它們僅來自15名患者。他繼續說道，這不是“這些作者的錯”，而是反映了“這個領域存在的一個大問題---大腦樣本非常有限的基本問題”。

他說，“我完全相信這篇論文中的所有內容都是真實的，但它可能並不存在普遍性。”

Velmeshev對此表示同意，說道“在更大的數據集中進行重現肯定是重要的。”他補充道，“當我們將來自我們的樣本的大量基因表達數據與之前產生的數據進行比較時. . .在數據集之間存在大量與ASD相關的常見轉錄變化。”Kriegstein說，這一發現“是非常鼓舞人心的”。