古語雲：男女有別，從機體的免疫功能來看確實如此。女性，尤其在育齡期的女性對細菌、病毒、寄生蟲等傳染病的抵抗力顯著強於男性，而紅斑狼瘡、多發性硬化和風濕性關節炎等由自身免疫係統過度激活導致疾病發生率也更高。一直以來，研究者僅將兩性之間免疫係統區別，籠統地歸因於性激素、X染色體基因和環境因素差異，究竟哪個環節起決定性作用就不得而知了。
導 讀：古語雲：男女有別，從機體的免疫功能來看確實如此。女性，尤其在育齡期的女性對細菌、病毒、寄生蟲等傳染病的抵抗力顯著強於男性，而紅斑狼瘡、多發性硬化和風濕性關節炎等由自身免疫係統過度激活導致疾病發生率也更高。一直以來，研究者僅將兩性之間免疫係統區別，籠統地歸因於性激素、X染色體基因和環境因素差異，其中究竟哪個環節起決定性作用不得而知。
12月25日，清華大學的祁海教授課題組在《Nature》上發表工作，發現了免疫係統性二態化的背後機製。該課題組的研究顯示，雄性小鼠B細胞上的G蛋白偶聯受體GPR174響應趨化因子CCL21作用而產生遷移，抑製級淋巴器官生發中心的產生，解釋了雄性個體的體液免疫能力較弱的原因。
首先，研究者發現雌雄小鼠產生生發中心(germinal center)的B細胞內在性質存在差異。生發中心是免疫激活時淋巴母細胞的分裂中心。較雌性B細胞相比，抗原激活的雄性B細胞無法有效地將自身定位到二級淋巴器官濾泡的生發中心，並且缺乏使脾髒產生漿細胞的能力。
研究者分析了一係列趨化因子受體和G蛋白偶聯受體在兩性小鼠中的表達，發現由X染色體編碼的G蛋白偶聯受體GPR174在雄性小鼠中的表達較雌性高。GPR174促使B細胞離開中心，朝濾泡的T細胞-B細胞邊界遷移。敲除GPR174基因使雄性小鼠的生發中心明顯增大，但雌性小鼠不受影響，提示GPR174的作用是性別依賴的。
接著，研究者以誘導B細胞遷移的條件培養基進行生化分級，確定GPR174配體為趨化因子CCL21。CCL21作用於GPR174後觸發鈣離子內流，優先誘導雄性B細胞遷移。
於是，研究者假設雄性B細胞更易從生發中心遷出的現象與激素有關。GPCR與Gαi蛋白的偶聯介導B細胞的趨化性，而與Gα12/13蛋白的偶聯則抑製了定向遷移。研究者發現雄性B細胞GPR174能與更多Gαi蛋白偶聯，而對雌性B細胞施加睾酮也能誘導出CCL21依賴的GPR174-Gαi蛋白結合增加、遷移增加的雄性特征，說明GPR174在雌雄B細胞與Gαi差異性結合是對CCL21區別性響應的原因。
最後，研究者采取B細胞依賴自身免疫病腦脊髓炎模型，以闡明GPR174對體液免疫的性二態差異，發現敲除GPR174的雄性B細胞能更有效地定位、形成更多的生發中心，並顯著增加對自身免疫性腦脊髓炎的敏感性，驗證女性體液免疫強於男性是由B細胞GRP174的內在差異導致的。
Zhao等發現趨化因子CCL21作為性別依賴的GPR174的配體，調控B細胞在次級淋巴器官中的定位以及生發中心的產生。本文揭示了體液免疫性二態的分子機製，同時也為疫苗、免疫治療和癌症治療的男女療效差異提供解釋，提示在實現精準醫學路上，更應將性別差異這一影響因素納入治療策略的製定當中!
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