【1】II型MHC缺陷患者造血細胞移植預後的變化

https：//doi.org/10.1182/Blood.2019002690

II型主要組織相容性複合體(MHC)缺陷是一種罕見的可危及生命的原發性複合性免疫缺陷病。造血細胞移植(HCT)仍是唯一可治愈該病的方法，但目前移植物的存活率較差。

研究人員分析了1995年-2018年間，首次HCT治療的25位患者的預後結局。患者確診的中位年齡是6.5個月，移植時的中位年齡為21.4個月。供體來源有匹配的家人(MFD，6位)、非親緣供體(UD，12位)和單倍體相合的供體(HID，7位)。外周血幹細胞(PBSC)是68%的患者的幹細胞來源。84%的患者以曲硫平為基礎進行調節化療;84%的患者接受阿侖單抗(14例)或ATG(8例)血清治療。中位隨訪2.9年，總體存活率(OS)從2008年以前的33%升高至2008年以後的94%。對於2008年以後的HCT，供體為MFD或UD時，受體的OS達到100%，供體為HID時，受體的OS為85%。無III-IV級急性或慢性移植物抗宿主病(GvHD)。最新的供體髓係和淋巴細胞嵌合度均達到了100%。抑製後存活患者的最新CD4+ T-淋巴細胞數量顯著低於移植後對照組。所有幸存者均已停止補充免疫球蛋白，並對破傷風和流感嗜血杆菌產生了保護性的疫苗反應。無明顯感染或自身免疫事件發生。

【2】T細胞腫瘤中IRF4和NF-κB的基因調控特征

https：//doi.org/10.1182/blood.2019002639

成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATL)是一種來源於成熟CD4+T淋巴細胞的高侵襲性的惡性血液病。近期，研究人員發現，ATL細胞轉錄調控網絡由兩個致癌轉錄因子(IRF4和NF-κB)驅動。

原發性ATL樣本的基因表達譜顯示，IRF4基因在ATL細胞中的表達高於正常T細胞。染色質免疫沉澱測序分析顯示，IRF4結合區域在超級增強子中比在典型增強子中更常見。NF-κB也結合在IRF4-結合的調控元素上，形成一個連貫的前饋回路，協同調節基因參與T細胞的功能和發展。此外，在ATL細胞中，IRF4和NF-κB還調控幾個與ATL超級增強子相關的癌基因，包括MYC、CCR4和BIRC3。遺傳抑製BIRC3可誘導ATL細胞生長抑製，提示其可能是IRF4-NF-κB轉錄網絡的一個重要的下遊效應分子。

【3】亞克隆NT5C2突變與急性淋巴細胞白血病預後不良相關

https：//doi.org/10.1182/blood.2019002499

胞質5'-核苷酸酶II (NT5C2)的激活突變被認為通過賦予嘌呤類似物耐受性來驅動急性淋巴細胞白血病(ALL)的複發。近日研究人員采用測序和敏感等位基因特異性RT-PCR分析了455例在ALL-REZ BFM 2002複發試驗中治療的複發性B細胞前體ALL患者的NT5C2基因。

研究人員在75例(75/455，16.5%)複發性B細胞前體ALL患者中檢測到了110個NT5C2突變。三分之二的複發病例攜帶亞克隆突變，隻有三分之一的複發攜帶克隆突變。與無NT5C2突變的患者相比，攜帶NT5C2克隆和亞克隆突變的患者複發後的無事件生存率較低(19%和25% vs 53%)。但在多因素分析中，亞克隆NT5C2突變與無事件生存率降低和複發治療無效率增加有關，而NT5C2克隆突變與它們無關。然而，33個亞克隆NT5C2突變中有27個(82%)在無緩解或第二次複發時無法檢測到，14位患者中有10位(71%)的亞克隆NT5C2突變在複發誘導治療後無法再檢測到。

【4】NADPH氧化酶調控真菌細胞壁誘導的肺中性粒細胞浸潤

https：//doi.org/10.1182/blood.2019003525

白細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶在宿主防禦和免疫調節中起關鍵作用。NADPH氧化酶的遺傳缺陷可導致慢性肉芽腫病(CGD)，但在CGD中，由真菌細胞壁引起的超級炎症的關鍵驅動因素仍未完全明確。

近期，研究人員發現，與野生型(WT)中性粒細胞相比，CGD (無CYBB)中性粒細胞經酵母聚糖或免疫複合物激活後，在體外可產生更多的白三烯B4 (LTB4)。這與CGD中性粒細胞鈣內流增加有關;而在WT中性粒細胞中，鈣內流受NADPH氧化酶電活性抑製。與LTB4受體BLT1的旁分泌交叉作用進一步放大了CGD中性粒細胞生成的LTB4增多。在體外，與同樣依賴LTB4-和BLT1的WT相比，在酵母聚糖存在的情況下，CGD中性粒細胞可形成更多更大的團簇。與WT小鼠相比，在酵母聚糖誘導的肺部炎症中，CGD小鼠局灶中性粒細胞浸潤增加，並伴有LTB4水平升高。酵母聚糖刺激後抑製LTB4合成或拮抗BLT1受體可將CGD小鼠肺部的中性粒細胞的募集降低至WT水平。因此，LTB4是CGD小鼠對真菌細胞壁早期反應中嗜中性粒細胞肺炎症的主要驅動因素，可能是因為涉及嗜中性粒細胞產生LTB4的前饋回路失調造成的。

【5】Crovalimab治療陣發性夜間血紅蛋白尿

https：//doi.org/10.1182/blood.2019003399

抑製補體C5是有明顯臨床症狀的陣發性夜間血紅蛋白尿(PNH)患者的標準護理(SoC)，通常隻能采用靜脈注射(IV)治療。Crovalimab，一種序貫單克隆抗體回收技術(SMART)抗體，可用於C5抑製疾病的皮下給藥。

近期，研究人員開展I/II期試驗，以評估Crovalimab在健康誌願者(部分一)、未進行過補體阻滯的PNH患者(部分二)和C5抑製劑治療的PNH患者(部分三)中的安全性、藥代動力學、藥效學和療效。29位患者被納入部分二(10位)和部分三(19位)研究。

Crovalimab濃度超過了預定的100μg/mL，導致部分二和部分三研究的患者的末端補體途徑被持續完全抑製。溶血活性和遊離C5水平被抑製在臨床相關閾值以下。安全性與已知的C5抑製譜一致。一如預期，所有19例改用Crovalimab的患者均觀察到藥物靶點-藥物複合物(DTDC)的形成，2/19位患者出現短暫的輕中度血管性皮膚反應。這兩個事件均在持續應用Crovalimab治療後得到解決。每4周皮下注射一次crovalimab(680mg)，可為PNH患者提供持續完全的末端補體途徑抑製，為進一步的臨床發展提供了保障。