早年經曆過兒童虐待等創傷性事件是引起成年後暴飲暴食等不良飲食習慣的主要風險因素。情緒化暴飲暴食特征為情緒引發的在短時間內大量進食。下丘腦是調控能量代謝的關鍵腦區。瘦素在發育早期起著營養因子的作用，血液瘦素水平調節基因表達和突觸連接性，促進下丘腦神經環路的發育。

瘦素通過作用於下丘腦中的瘦素受體(Lepr)激活刺激多種信號轉導途徑，並調節神經元活動以抑製食物攝入和體重增加。下丘腦弓狀核(Arc)和外側下丘腦(LH)富集表達Lepr，其中LH可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸協調對應激事件的行為和生理反應。

2022年12月12日加州大學Byung Kook Lim研究團隊揭示了早期經曆創傷引起成年後暴食行為的神經環路：LH–vlPAG，激活該環路可促進小鼠的暴食行為，抑製該環路則減少小鼠攝入高脂食物。

1. LH區域神經元響應暴食行為

研究人員通過將出生後的小鼠幼崽進行母嬰分離，模擬早期創傷事件，這些幼鼠在成年後表現出暴飲暴食的症狀，體重也增加。免疫熒光實驗發現下丘腦弓狀核(Arc)和外側下丘腦(LH)在上述暴食過程中神經元活性增加。

經曆母嬰分離的小鼠LH區域Lepr 水平降低，但在其他腦區並未觀察到這種降低。通過病毒策略特異性敲低LH區域Lepr引起正常小鼠出現暴食的行為，此外，也會加速早期母嬰分離小鼠在成年後體重增加。LH腦區給與Lepr拮抗劑後也能促進小鼠體重的增加。

2.LH-Lepr→vlPAG緩解負性事件引起的暴食行為

光纖鈣成像技術發現經曆母嬰分離的小鼠在暴食過程中LH區域Lepr 神經元活性明顯增加。病毒示蹤實驗發現LH區域Lepr 神經元投射到腹外側導水管周圍灰質(vlPAG)、內側視前區(MPA)、腹側被蓋區(VTA)，並形成功能性連接。

通過化學遺傳學技術慢性激活LH-Lepr→vlPAG神經環路後可促進小鼠高脂飲食行為，而在抑製該神經環路後則抑製小鼠高脂飲食行為。但在操縱LH-Lepr→MPA環路時並不會影響小鼠的高脂飲食行為。

慢性抑製LH-Lepr→vlPAG神經環路後能夠明顯抑製早期經曆母嬰分離小鼠的過度攝入高脂食物的行為，並能夠減少體重。盡管LH-Lepr→vlPAG和LH-Lepr→VTA存在部分重合，但光抑製LH-Lepr→VTA 並不影響小鼠的攝食行為。這就表明LH-Lepr→vlPAG在早期經曆創傷引起成年暴食的行為中發揮關鍵作用。

3. vlPAG-Penk神經元是LH-Lepr神經元調控

暴食行為的關鍵下遊神經元

vlPAG神經元表達內源性阿片肽Penk，該肽在調節疼痛感、食物攝入和獎勵處理方麵發揮著多種作用。病毒示蹤實驗發現vlPAG-Penk神經元接受來自於LH-Lepr神經元的輸入。慢性抑製vlPAG-Penk神經元可促進正常小鼠攝入過量的高脂食物，引起體重增加，而在激活該類型神經元後能夠明顯抑製正常小鼠攝入高脂食物。

與此同時，慢性激活vlPAG-Penk神經元也能夠明顯抑製早期經曆創傷的小鼠的暴食行為。這些結果表明vlPAG-Penk神經元是LH-Lepr?神經元調控暴食行為的關鍵下遊神經元。

總結

本文發現在發育期經曆創傷的小鼠在成年後容易出現暴食症狀，引起肥胖。早期負性應激事件破壞了外側下丘腦瘦素受體信號，並進一步揭示了外側下丘腦瘦素受體投射到vlPAG-Penk神經元的環路介導其中。

原始出處：

Shin， S.， You， IJ.， Jeong， M. et al. Early adversity promotes binge-like eating habits by remodeling a leptin-responsive lateral hypothalamus–brainstem pathway. Nat Neurosci (2022). https：//doi.org/10.1038/s41593-022-01208-0.