【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文解讀了雙相情感障礙治療領域的新突破。研究聚焦於CaMKK2信號通路的潛力，為藥物治療創新指明了方向，有望改善患者的情緒穩定性和生活質量。

雙相情感障礙作為一種嚴重的精神疾病，長期以來缺乏針對性的治療方案。現有的藥物治療多基於偶然發現，療效有限且伴隨副作用，這凸顯了對新治療策略的迫切需求。盡管藥物再利用策略為該領域帶來了一些新的治療選擇，但這些策略並未針對雙相情感障礙的核心特征——情緒不穩定。治療創新的缺乏，主要源於對疾病基礎機製理解不足以及缺乏經過驗證的藥物靶標。

2023年9月，Molecular Psychiatry發表了一篇題為“CaMKK2 as an emerging treatment target for bipolar disorder”的綜述，旨在探討鈣離子-鈣調蛋白(Ca2+-Calmodulin)依賴性蛋白激酶激酶-2(CaMKK2)作為雙相情感障礙治療的新靶點。

綜述通過綜合分析現有的科學文獻、研究成果和數據，探討CaMKK2作為雙相情感障礙治療新靶點的可能性。研究者綜合考量了遺傳學、神經生物學、藥理學證據，以及代謝功能障礙與雙相情感障礙之間的聯係。通過評估臨床前模型、人類遺傳變異數據以及現有情緒穩定劑對CaMKK2活性的影響，揭示了CaMKK2信號通路在調節情緒和能量代謝中的核心作用。

研究結果

CaMKK2與雙相情感障礙的關聯

綜述中的一項關鍵發現揭示了人類CAMKK2基因的特定變異與雙相情感障礙之間的緊密聯係。通過全外顯子測序技術取得的突破性進展，研究者們發現了一種極為罕見的雜合新突變，即R311C。這一突變位於CaMKK2蛋白的HRD基序，該基序在進化過程中極為保守，對維持蛋白正常功能至關重要。而R311C突變對CaMKK2激酶活性產生了嚴重的負麵影響，導致其功能喪失，這可能對雙相1型障礙的發病機製有著直接的推動作用(見圖1)。

CaMKK2在情緒調節中的作用

CaMKK2因其在大腦中的豐富表達以及對能量代謝和高級神經功能的調控作用，成為了研究的焦點。它參與調節的生理過程涵蓋長期記憶、情緒控製及其他情感調節等方麵。在小鼠實驗模型中，Camkk2基因的剔除引發了與人類雙相情感障礙相似的行為特征。重要的是，通過鋰鹽治療可以有效改善這些行為異常，從而突顯了激活CaMKK2活性在治療雙相情感障礙中的潛在價值。

情緒穩定劑對CaMKK2活性的影響

綜述中強調了兩種被廣泛使用的情緒穩定劑——鋰鹽和丙戊酸鹽，雖然這兩種藥物的主要靶點和作用機製尚未完全闡明，但它們均能增強CaMKK2的活性和表達水平。具體來說，鋰鹽通過抑製糖原合成酶激酶3(GSK3)對絲氨酸殘基(S3)節點的磷酸化來提高CaMKK2活性，而丙戊酸鹽則通過上調Camkk2 mRNA的表達發揮作用。

代謝功能障礙與雙相情感障礙的聯係

雙相情感障礙患者常見的代謝功能障礙，如能量消耗異常和代謝綜合征的高發病率，與CaMKK2的功能缺陷有關。CaMKK2缺陷導致的線粒體功能障礙可能促使細胞能量生成從氧化磷酸化轉向糖酵解，這與患者腦內乳酸水平升高的臨床觀察相吻合。

總結討論

綜述強調了CaMKK2信號通路在雙相情感障礙治療中的重要作用，指出未來研究需深入挖掘該通路在情緒控製、能量代謝和神經可塑性方麵的作用。開發CaMKK2的小分子激活劑有望開辟新的藥物治療途徑。此外，研究還需克服藥物選擇性、傳遞效率和潛在副作用等挑戰，並探索針對不同亞型的精準醫療策略。進而提升患者生活質量，為臨床治療提供了新思路。

參考文獻

KAISER J, NAY K, HORNE CR, et al. CaMKK2 as an emerging treatment target for bipolar disorder[J]. Mol Psychiatry. 2023 Nov;28(11):4500-4511. doi: 10.1038/s41380-023-02260-3

編輯：耳東

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏