【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文深入探討了抑鬱症的神經生物學機製及治療方法的創新，為理解抑鬱症的複雜性提供了新的科學視角，並為臨床治療提供了潛在策略。

近年來，全球抑鬱症的發病率逐年上升，給社會經濟帶來了沉重負擔。盡管目前對抑鬱症(Major Depressive Disorder ，MDD)的病理機製和藥物治療效果的機製有了一定理解，但這些認識仍不全麵，且存在許多未解之謎。例如，神經遞質和受體假說、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸假說等，都未能完全闡釋MDD的病理機製。此外，MDD的臨床診斷缺乏特異性症狀和客觀診斷證據，早期識別和預防麵臨挑戰。

2024年2月，Signal Transduction and Targeted Therapy雜誌發表了一篇題為“Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment”的綜述，旨在為MDD的綜合理解和治療提供新的視角。

綜述通過對文獻回顧與分析，基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學分析，及神經影像學技術等方法對MDD的病理機製進行綜合探討，為理解MDD的複雜性提供了多維度視角，並指導了新的治療方法的開發。綜述強調了多係統相互作用在MDD病理中的重要性，並指出了星形膠質細胞在調節情緒中的關鍵作用，同時提出了基於這些理論的潛在治療策略，如針對特定神經遞質受體的藥物幹預和非藥物治療方法。

研究結果

神經遞質與受體假說

綜述指出，MDD的發病與神經遞質如5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)的不足有關。這些遞質在突觸間隙中的水平不足，被認為是導致抑鬱症狀的主要原因。傳統抗抑鬱藥物如三環類抗抑鬱藥(TCAs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs)與血清素和去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRIs)主要通過作用於抑製這些神經遞質再攝取的通道，來提高其在突觸間隙中的濃度，從而發揮抗抑鬱效果。

星形膠質細胞的新興角色

綜述中強調了星形膠質細胞在MDD中的重要性。在MDD病理條件下，由於星形膠質細胞中興奮性氨基酸轉運體(EAATs)的表達下降，導致突觸間隙中穀氨酸過量，激活代謝型穀氨酸受體(mGluRs)，引起神經元興奮毒性。此外，過量的穀氨酸可通過穀氨酸脫羧酶(GAD)轉化為γ-氨基丁酸(GABA)，激活突觸後膜上的GABA受體，影響情緒的調節。

抗抑鬱藥物的分子機製

氟西汀等SSRIs通過選擇性抑製5-羥色胺(5-HT)再攝取，增加突觸間隙中的5-HT濃度，並通過長期用藥影響5-HT信號通路，激活5-HT1A受體。此外，長期使用SSRIs能夠增強藍斑核(LC)區域的5-HT傳遞功能，進而促進GABA的釋放，對抑製NE神經元的活動具有重要作用。此外，SSRIs還能提高腦源性神經營養因子(BDNF)的表達水平，BDNF在神經元的生長、存活和修複過程中扮演著關鍵角色。而BDNF表達的增加，對於SSRIs的長期療效可能具有積極影響。

非藥物治療的探索

綜述中也對光療、電針和心理幹預等非藥物治療手段進行了探討。特別是光療，它利用特定波長的強光照射視網膜，以此影響大腦中5-HT及某些激素的合成與釋放，已被證明對治療MDD具有積極效果。此外，電針治療通過作用於大腦的獎賞和動機回路，可能對MDD患者產生顯著的治療效果。

生物標誌物的診斷潛力

在診斷MDD方麵，研究者們發現了一些新的生物標誌物，如血清中的NOX1和Raftlin，它們在MDD的診斷中展現出了重要的價值。這些生物標誌物在MDD患者體內的水平出現變化，與疾病的進展有著密切的聯係。此外，血清中的FAM19A5(TAFA-5)水平在MDD患者中升高，這可能與神經炎症和神經退行性變化相關聯。

神經影像學在診斷中的應用

神經影像學技術，尤其是靜息態功能磁共振成像(R-fMRI)，在MDD的診斷和研究領域顯示出巨大的應用潛力。R-fMRI技術能夠精確捕捉大腦功能連接的細微變化，為MDD的診斷提供了一種新的視角。例如，研究表明，MDD患者的默認模式網絡(DMN)功能連接降低，這一發現可能成為MDD診斷的一個有效指標。

性別差異在MDD中的作用

研究表明，女性患者的抑鬱症發病機製可能與男性存在顯著差異，這種差異可能源於性激素水平、神經遞質係統的功能以及基因表達的性別特異性變化。具體來說，女性MDD患者的前額葉皮質中，GABA受體的α-1亞單位表達水平往往較低，這一現象可能與性別相關的表觀遺傳修飾有關。因此，研究者強調在抑鬱症的診斷和治療中，性別因素不容忽視，需要針對性地考慮和應用性別差異化的醫療策略。

臨床研究的進展

綜述還總結了MDD的臨床研究進展，包括新藥的臨床試驗和現有治療方法的效果評估。例如，氯胺酮的臨床試驗顯示了其快速抗抑鬱的潛力，而其他藥物如艾司甲胺酮(Esmethadone)也在臨床研究中顯示出抗抑鬱效果。

總結討論

綜述的研究成果為臨床治療領域帶來了新的治療選擇，這不僅有望提升MDD的治療效果，還能顯著改善患者的生活質量。此外，對MDD病理機製的深入探討為新藥物的開發和治療方法的創新提供了堅實的理論基礎。文中還強調了未來研究的方向，包括構建更具代表性的動物模型、運用尖端影像技術深化對MDD病理機製的理解、探索新藥物的開發，以及研究MDD與其他病理狀態之間的潛在聯係。這些討論不僅開辟了MDD研究的新視角，也為臨床治療策略的革新提供了可能。

參考文獻

CUI L, LI S, WANG S, et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment[J]. Signal Transduct Target Ther. 2024, 9(1):30. doi: 10.1038/s41392-024-01738-y

編輯：耳東

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏