卡特琳 門尼克等 瑞士洛桑市洛桑大學綜合基因組學中心

意義關於拷貝數變異(CNVs，即基因組上某些基因座基因序列的拷貝數不同)與諸如智力失能等表型間的相關性，幾乎完全是采用臨床情況明確的隊列進行評估的。在一般人群中，這些遺傳變異體對認知表型的影響仍不清楚。

目的在未經臨床預選的成人攜帶者中，研究CNVs所致的臨床特征與已知綜合征的相關性，在一般人群中，評估罕見CNVs[頻率≤0.05%，長度≥250千堿基對(kb)]的全基因組結果對攜帶者受教育程度和智力失能流行率的影響。

設計、場所和參與者愛沙尼亞的人口生物樣本庫包含2002-2010年期間納入的52000名參與者。全科醫師對參與者進行檢查，填寫健康及生活方式相關問題的問卷，同時還出具診斷報告。對7877例個體的隨機樣本進行拷貝數變異分析，評估基因型-表型與受教育情況及疾病特征的相關性。在993名愛沙尼亞人的高功能組以及英國、美國和意大利3個地理學不同的人群中重複我們的結果。

主要轉歸和檢測指標在一般人群中，基因組異常的表型和常染色體CNVs的流行率，以及與這些變異的關係，對受教育程度(從小學以下到科學學位)和智力失能流行率的影響。

結果在愛沙尼亞隊列的7877名參與者中，我們辨別出了56名與已知綜合征相關CNVs的攜帶者。他們的表型(包括認知和精神問題、癲癇、神經病、肥胖和先天性畸形)與臨床隊列中被描述為確定有相同重排攜帶者的情況相似。在經過篩選的一般人群中，采用罕見常染色體CNVs(頻率≤0.05%，長度≥250kb)全基因組評估，辨別出831名攜帶者(10.5%)。在愛沙尼亞隊列6819名參與者中，有114名(1.7%)智力失能者，與之相比，在216例有≥250kb缺失的攜帶者中，11例(5.1%)有智力失能[比值比(OR)為3.16，95%CI為1.51～5.98，P=1.5e-03]，而在102例有≥1Mb重複的攜帶者中，6例有智力失能(OR=3.67，95%CI為1.29～8.54，P=0.008)。248例缺失(≥250kb)攜帶者的平均受教育程度為3.81(P=1.06e-04)，高中未畢業者占33.5%(OR=1.48，95%CI為1.12～1.95，P=0.005)，115例重複(≥1Mb)攜帶者的平均受教育程度為3.69(P=5.024e-04)，未高中畢業者占39.1%(OR=1.89，95%CI為1.27～2.8，P=1.6e-03)。罕見CNVs與受教育程度較低間相關性的證據，得到了來自意大利和美國成人及來自英國青少年隊列分析結果的支持。

結論和相關性在未經選擇的、但被認為是健康的成人中，已知的致病CNVs可能與尚不為人知的臨床轉歸相關。此外，個體罕見、但集體常見的中等長度CNVs，可能與受教育程度呈負相關。鑒於這些結果對基因組學研究、臨床治療和公共健康所產生的潛在影響，有必要在其他人群組中複製這些結果。

[JAMA2015，313(20):2044-2054.doi:10.1001/jama.2015.4845]