綜述的目的

        去甲腎上腺素(Norepinephrine ，NE)是感染性休克複蘇時推薦的一線藥物，用於糾正因血管張力下降所引起的低血壓。在臨床實踐中，關鍵的問題是開始使用去甲腎上腺素的最佳時機?最適血壓目標值?以及麵對難治性低血壓需要大劑量NE才能達到血壓目標值時，哪一種方案才是最佳的治療方案?

        最近研究成果

        最近的文獻報道了早期給予NE的好處，原因如下：低血壓的程度和持續時間是增加死亡率的一個獨立因素，早期給予NE可增加心輸出量，改善微循環以及避免液體過負荷。最近的研究數據支持平均動脈壓(Mean arterial pressure，MAP)目標值最低為65mmHg、對於有慢性高血壓病史者可設定較高的MAP目標值。當低血壓的程度嚴重到用NE難以控製時，建議聯用血管加壓素，它在膿毒症時是相對不足的，而且它作用於其它血管受體，並非α1腎上腺素受體。不主張進一步增加NE的劑量。

        總結

        早期使用NE有利於恢複感染性休克患者的器官灌注。MAP目標值應該個體化。對於NE難以控製的休克建議聯用血管加壓素。

        關鍵詞

        去甲腎上腺素，感染性休克，血管張力，血管加壓素

        前言

        除了絕對和相對低血容量，血管張力下降也是感染性休克時低血壓的主要特征。然而，血管張力下降的程度在不同患者之間表現各異，而且NE作為推薦的首選升壓藥，開始使用的最佳時機尚不清楚。本文的目的是確定感染性休克患者開始使用NE的合適時間以及合適的目標血壓。

        何時開始使用NE?

        幾十年來，感染性休克的複蘇都是在使用升壓藥之前往往先給予大量輸液，隻有當液體治療無法恢複動脈血壓時才使用升壓藥。根據感染性休克的病理生理學機製，血管張力下降導致的低血壓不太可能通過單純輸液而得以糾正。近期的文獻數據支持感染性休克時早期開始使用升壓藥，以防止出現嚴重且持久的低血壓，這是增加死亡率的獨立相關因素。此外，在最近的一項研究中，早期使用NE可增加患者的存活率。根據臨床研究報告，下麵的論據是支持早期給予NE的觀點的。

        感染性休克早期應用NE可以增加心輸出量(Cardiac output ，CO)

        在拯救膿毒症運動(the Surviving Sepsis Campaign ，SSC)2004年指南首次發表之前，大部分臨床研究均報道使用NE不能改變CO。值得注意的是，這些研究在複蘇早期均輸注了大量液體，在使用升壓藥之前的平均CO均已較高。因此，並不能在使用NE後出現增加CO的預期效果。最近，NE的早期應用已被推薦，甚至在低血容量尚未糾正時就開始使用，最新的臨床研究表明，早期開始NE與CO顯著增加相關。值得注意的是，與先前的研究相比，近期的研究開始使用NE前的CO值都非常低，這可能反映了現在的限製性液體複蘇策略。在一項納入了105例感染性休克導致嚴重低血壓患者的研究中，我們發現為了迅速達到足夠的灌注壓而早期給予NE治療，是能夠增加每搏輸出量(Stroke volume， SV)和CO的。根據舒張壓降低(血管張力下降的標誌)就可以決定開始使用NE，而不是在徹底完成容量複蘇之後。SV的增加與全心舒張末期容積(Global end-diastolic volume ，GEDV--一個心髒前負荷指標)的增加以及脈壓變異(Pulse pressure variation ，PPV--一個容量反應性指標)的降低有關。在一項基線值狀態下存在容量反應性的膿毒症患者的研究中也得到了類似的結果。總之，這些結果表明NE通過它的α1腎上腺素能介導的效應能夠增加存在容量反應性患者的心髒前負荷和全身靜脈回流，這在早期膿毒症中很常見。據推測，NE能把非張力性血容量轉化成張力性血容量，對靜脈血進行重新分布，正如在膿毒症和心髒術後患者的研究中所看到的，NE的使用提高了的係統平均充盈壓。這種血流動力學效應對膿毒症患者尤其重要，因為他們的非張力性血容量異常升高，而且過多液體輸注會導致其容量過負荷。

        早期應用NE可改善微循環

        一方麵，我們害怕在休克複蘇早期使用升壓藥，是因為擔心其過度收縮毛細血管前微動脈而加重微循環障礙。另一方麵，當MAP低於組織血流自動調節的下限時，嚴重低血壓理論上會加重組織低灌注。由於課題研究很難執行，關於感染性休克患者早期給予NE對微循環影響的數據還非常少。我們小組通過近紅外光譜監測感染性休克患者大魚際部位微循環狀態，來觀察早期應用NE的效果。當舒張壓降低時，補液的同時加用NE。MAP從54mmHg明顯升高到77mmHg，而組織血氧飽和度從75%升高至78%(正常值在80%左右)。通過血管閉塞試驗評估堵塞血管床誘發局部缺血後的缺氧刺激引起的充血反應。通過NE提高MAP能明顯增加組織血氧飽和度的恢複。這個是一個很有趣的結果，因為組織血氧飽和度上升恢複的斜率已經被證實是感染性休克患者的一個預後因素，它反應發生局部缺氧時微循環恢複的能力。可以推測，在重度低血壓患者中增加MAP可改善壓力依賴性血管床的微血管血流，從而改善肌肉組織氧合和微循環恢複的能力。這與以前的研究結果一致，以前的研究顯示在感染性休克的前6小時內舌下微循環指數和MAP之間有很好的相關性。

        早期應用NE可以預防有害的液體過負荷

        液體累計正平衡是感染性休克患者死亡率的獨立因素：液體正平衡越多，預後越差。最近對23513例嚴重膿毒症和感染性休克患者的隊列分析顯示，在第一天輸注液體超過5升的患者死亡風險顯著增加。最近的一項納入了11項研究的meta分析表明，對於膿毒症或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的成人和兒童，與開放性液體複蘇策略相比，保守或降階梯的液體複蘇策略可增加患者的非機械通氣天數、縮短其ICU住院天數。因此，在複蘇初始階段，早期使用NE可以實現限製性液體複蘇。就這點而言，在一項針對感染性休克患者的回顧性研究中發現，那些在複蘇的最初2小時內就使用NE的患者比延遲使用NE的患者需要的複蘇液體量更少。然而，早期應用升壓藥去對抗血管張力下降並不意味著就可以終止液體複蘇。在這方麵，刻意的限製性液體策略是沒有意義，盡管其短期有利，但長期後果可能有害的。綜合分析，所有這些結果都強調了通過評估感染性休克容量反應性來製定個體化的液體管理策略，以避免有容量反應性的患者接受的是過於保守的液體管理略策，或者無容量反應性的患者卻接受了過度開放的液體管理策略。

        總之，不能把NE起始使用時機這個問題與開始、持續液體管理混為一談，因為在膿毒症過程中，這兩項幹預措施涉及到的是兩個不同的循環休克機製，在不同的患者之間會有所不同。一個可用於識別哪些患者需要盡快使用NE的簡單方法就是關注患者的舒張壓，它主要依賴於血管張力，尤其是心動過速的患者。因此，我們建議把低舒張壓當作啟用升壓藥的觸發因子來預防低血壓的持續時間過長。另一個潛在的指標“動態彈性”(PPV/SVV比值)最近已經被提議用於針對那些對容量負荷試驗MAP無反應的患者，可用於判斷其容量反應性，因此也可以把它當作啟用NE的指標。然而，該指標需要從兩個獨立的信號中獲得PPV和SVV，這在臨床上並不實用。

        給予NE治療時，最佳血壓目標?

        推薦以MAP作為目標，因為它能反應大多數重要器官的灌注壓。SSC建議感染性休克開始複蘇時維持MAP>65mmHg。這是有道理的，因為研究數據顯示MAP<65mmHg是預測感染性休克患者死亡率的一個獨立因素。人們普遍認為，65mmHg稍高於維持器官血流量/灌注壓自動調節關係的血壓低限，而且高於65mmHg的MAP對於器官灌注而言並無太大獲益(圖1)。然而，對於慢性高血壓者建議設定較高的MAP目標值，此時器官血流量與灌注壓曲線已發生了右移(圖1)。在這種情況下，65mmHg的MAP是低於臨界灌注壓的，而高於臨界灌注壓的MAP平不能使灌注壓進一步增加，並不能帶來額外的獲益。在一些特殊情況下，僅僅通過MAP是不足以反應器官灌注壓。當器官的下遊回流壓力異常增高時(比如，中心靜脈壓升高或腹內壓升高)就會出現上述情況。在這種情況下，是不是應該設定高於65mmHg的目標MAP值以維持器官灌注壓，這仍有待進一步證實。

        圖1.器官血流與平均動脈壓(MAP)的關係。當血壓低於臨界MAP時，器官血流取決於MAP水平。假設MAP高於65mmHg時會達到曲線的平台(自動調節)，那麼再繼續增加MAP已無必要，因為這不能再增加器官血流。當存在高血壓病史時，器官血流和灌注壓曲線發生了右移，因此高於65mmHg的MAP才能達到曲線的平台區。

        在所有情況下，盡管任何特定的MAP目標都達到了，但還是不能確保其能成功地糾正外周低灌注，因為在膿毒症時，大循環和微循環之間被認為在一定程度上是脫節的。在未來，可能會有比MAP更好的外周灌注和/或微循環指標將用去臨床，指導升壓藥的個體化滴定。

        NE的最大劑量?

        感染性休克時，血管對腎上腺素能藥物的反應性下降。因此，在血管張力嚴重下降時，可能需要大劑量NE去糾正低血壓。當快速增加NE劑量仍不能達到MAP目標值時，通常認為此時的低血壓是NE難治性低血壓，盡管還沒有公認的NE最大劑量或增加NE劑量的最大速度。然而，在遇到所謂的難治性低血壓時，臨床醫師有兩種備選方案：要麼增加一種升壓藥物聯用，要麼進一步增加NE的劑量，以達到MAP目標。前者已被SSC明確推薦。其中一個主要爭論點就是大劑量的外源性NE可能會產生有害的後果，如：心肌細胞損傷，氧化應激和膿毒症相關免疫調節的改變。另一個爭論點是，在膿毒症過程中，除了血管對α1腎上腺素能藥物存在低反應性之外，還有其它導致血管張力下降的機製存在。可能是因為在感染性休克時，血管加壓素的相對不足，在患者接受的NE劑量至少已經達到5μg/min時，補充血管加壓素使MAP上升，可以減少NE的需求，盡管在多中心隨機試驗中，與單用NE相比，其並不降低病死率。雖然有這些發現，SSC建議聯合加壓素的目的還是為了減少NE劑量(當劑量過大時)，或者是為了在所謂的頑固性低血壓時提升MAP。另一種備選方案 – 進一步增加NE劑量，這仍然存在爭議。在一項回顧性研究中，納入了324例感染性休克患者，平均病死率48%，但是接受NE劑量超過1μg/kg/min的患者，其四分位數達到90%。麵對這樣的結果，當使用大劑量NE時就應該考慮其它升壓藥了，雖然還不能得到這種替代治療方案治療更加成功的結論，因為頑固性低血壓的患者很可能就是哪些最嚴重的膿毒症相關性血流動力學紊亂及炎症性疾病患者。然而，在最近的一項回顧性研究中，納入的對象40%為感染性休克患者，他們所接受的NE劑量至少達1μg/kq/min，並且持續大於1小時，其入院後的28天生存率表明，對於嚴重低血壓患者大劑量使用NE或許是有益的。這和感染性休克患者中的藥理學研究結果是一致的，該研究發現腎上腺素劑量與治療的反應之間是呈線性關係的，不存在任何高劑量飽和的狀況。最近發現，去甲腎上腺素輸注的嚴重不良事件(心肌缺血，腸係膜缺血，指端缺血等)的發生率約為10%，與加壓素輸注相似，同時與死亡率增加有關。最近有報道稱，接受NE劑量大於1μg/kg/min，持續大於1小時的患者，嚴重指端或肢體壞死的發生率為6%。與NE相關的嚴重不良事件的發生是很難預防的，雖然一項大規模的研究顯示發生嚴重不良事件的感染性休克患者為老年人居多，與無不良事件發生的患者相比，其初始乳酸水平更高，器官功能障礙更嚴重，其第一天所接受的NE劑量更大。特殊基因單核苷酸的多態性似乎與不良事件的發生有關。利用床旁基因型指標來識別不良事件發生的風險，將有助於未來臨床升壓藥物的選擇決策，是繼續NE，還是聯用加壓素，或者選用其它藥物?在頑固性低血壓時，SSC對腎上腺素的應用進行了弱推薦。與聯用加壓素或增加NE劑量相比，加用腎上腺素似乎並不符合邏輯，因為腎上腺素和NE一樣是通過α1腎上腺素能受體發揮它的縮血管作用的，同時還可能存在其它有害的作用，例如：快速性心律失常(通過它的β1腎上腺能作用)。一些針對其它升壓藥物的臨床研究正在進行。最後，SSC建議，在液體複蘇治療及NE治療仍不能使患者血流動力學穩定下來時，予以靜脈輸注氫化可的鬆(200mg每天)，盡管開始使用氫化可的鬆的時機方麵還沒精確的臨床信息提供。

        綜上所述，應該鼓勵在感染性休克早期選擇增加NE劑量去糾正嚴重低血壓，除非已經發生了不良事件，因為這可以預防低血壓相關的器官功能障礙。當需要長時間大劑量使用NE時，就意味著循環衰竭不可控製。SOFA評分大於10分，以及大劑量NE的使用，與病死率的增加是相關的。在這些嚴重的情況下，雖然一些替代方案已被建議使用，以減少NE的需求，但目前仍無令人信服研究來真正支持其它升壓藥的使用。

        結論

        舒張壓低 – 可當作血管張力低的指標 – 可通過其就很輕鬆地把需要緊急給予NE治療的感染性休克患者篩選出來。最佳的MAP目標應該個體化，因為在一些情況下，例如：患者有慢性高血壓病史時，MAP可能需要大於65mmHg。推薦在在頑固性低血壓時，加壓素與NE聯用，但是在這種不可控製的循環休克中，與增加NE劑量相比，聯用加壓素的優越性尚未得到證實。