慢阻肺患者死亡的重要因素

慢性阻塞性肺疾病(COPD)簡稱慢阻肺，是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病。慢阻肺居全球死亡原因的第4位，預計到2020年將升至第3位。慢阻肺患者每年發生約0.5-3.5次的急性加重，慢阻肺急性加重(AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要因素。早期預防、早期發現、科學認識和規範治療AECOPD是臨床上的一項重大和艱巨的醫療任務。

AECOPD概述

AECOPD定義為呼吸症狀急性惡化，導致需要額外的治療。臨床上AECOPD是一種急性起病的過程，慢阻肺患者呼吸係統症狀出現急性加重(典型表現為呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性)，超出日常的變異，並且導致需要改變藥物治療。AECOPD是一種臨床除外診斷，臨床和/或實驗室檢查沒有發現其他可以解釋的特異疾病(例如：肺炎、充血性心力衰竭、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和心律失常等)。通過治療，呼吸係統症狀的惡化可能改善，但也許不能改善，典型的症狀將在幾天至幾周內緩解。

AECOPD的誘因

AECOPD最常見誘因是呼吸道感染，78%的AECOPD患者有明確的病毒或細菌感染依據，其他誘發因素包括吸煙、空氣汙染、吸入過敏原、外科手術、應用鎮靜藥物、停用慢阻肺吸入藥物治療、氣胸、胸腔積液、充血性心力衰竭、心律不齊以及肺栓塞等。目前認為AECOPD發病因素為多源性，病毒感染、空氣汙染等因素均可加重氣道炎症，進而繼發細菌感染。

AECOPD的診斷、鑒別診斷和嚴重程度評估

診斷：

目前AECOPD 的診斷完全依賴於臨床表現，即患者主訴症狀的突然變化(基線呼吸困難、咳嗽、和/或咳痰情況)超過日常變異範圍。2017年GOLD報告提及血嗜酸粒細胞可作為預測急性加重的生物標誌物，較高的血嗜酸粒細胞計數可預測急性加重風險的增加，可以指導慢阻肺穩定期吸入糖皮質激素的個體化治療，但是還需要進一步研究血嗜酸粒細胞的臨界值。由於AECOPD的異質性，目前不太可能指望發現單一的生物標誌物來預測AECOPD，以後期待有一組生物標記物可以用來進行更精確的病因學診斷。

鑒別診斷：

10%-30%重度急性加重的慢阻肺患者治療效果差。對於這些病例應重新評估是否存在容易與AECOPD 混淆的其他疾病，例如：肺炎、充血性心力衰竭、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和心律失常等。藥物治療依從性差也可引起症狀加重，與真正的急性加重難以區分。血腦鈉肽水平升高結合其他臨床資料，可以將由充血性心力衰竭而引起的急性呼吸困難與AECOPD區分開來。

實驗室檢查：

包括常規實驗室檢查、胸部影像學檢查、動脈血氣分析、肺功能測定、心電圖(ECG)和超聲心動圖(UCG)、血液生化檢查、痰培養及藥物敏感試驗等。

AECOPD 的嚴重程度評估：

AECOPD發生後應該與患者加重前的病程、症狀、體征、肺功能測定、動脈血氣分析及其他實驗室檢查指標進行比較，以判斷AECOPD 的嚴重程度(表1)。

通常AECOPD分為：①輕度：單獨使用短效支氣管擴張劑(SABD)治療;②中度：使用SABD和抗生素，加用或不加用口服糖皮質激素;③重度：患者需要住院或急診、ICU 治療。重度急性加重可能並發急性呼吸衰竭。

AECOPD 的臨床分級：

AECOPD的臨床表現具有異質性，患者的急性加重嚴重程度可以根據其臨床表現進行判斷，目前住院AECOPD患者的急性加重嚴重程度，根據其臨床表現推薦以下臨床分級方法。

(1)無呼吸衰竭：呼吸頻率20-30次/min;未應用輔助呼吸肌群;無精神意識狀態改變;低氧血症可以通過鼻導管吸氧或文丘裏(Venturi)麵罩28%-35%濃度吸氧而改善;無PaCO2 升高。為AECOPDⅠ級。

(2)急性呼吸衰竭-無生命危險：呼吸頻率>30次/min;應用輔助呼吸肌群;無精神意識狀態改變;低氧血症可以通過文丘裏麵罩25%-30%吸氧濃度而改善;高碳酸血症即PaCO2 較基礎值升高或升高至50-60mmHg。為AECOPD Ⅱ級，適合普通病房治療。

(3)急性呼吸衰竭-有生命危險：呼吸頻率>30次/min;應用輔助呼吸肌;精神意識狀態急劇改變;低氧血症不能通過文丘裏麵罩吸氧或>40%吸氧濃度而改善;高碳酸血症即PaCO2 較基礎值升高或>60mmHg或存在酸中毒(pH≤7.25) 為AECOPD Ⅲ級，需要入住ICU治療(表2)。

AECOPD的住院治療指征和分級治療

根據AECOPD嚴重程度和/或伴隨疾病嚴重程度的不同，患者可以門診治療或住院治療。當患者急診就診時要首先監測氧飽和度或血氣分析，並觀察對氧療的反應，並判斷是否為威脅生命的急性加重。

1. 普通病房住院治療指征：

(1)症狀顯著加劇，如突然出現的靜息狀況下呼吸困難;

(2)重度慢阻肺;

(3)出現新的體征或原有體征加重(如發紺、神誌改變、外周水腫);

(4)有嚴重的合並症(如心力衰竭或新出現的心律失常);

(5)初始藥物治療急性加重失敗;

(6)高齡患者;

(7)診斷不明確;

(8)院外治療無效或醫療條件差。

2. 入住ICU 的指征：

(1)嚴重呼吸困難且對初始治療反應差;

(2)意識狀態改變(如意識模糊、昏睡、昏迷等);

(3)經氧療和無創機械通氣後，低氧血症仍持續或呈進行性惡化，和/或嚴重進行性加重的呼吸性酸中毒(pH<7.25);

(4)需要有創機械通氣;

(5)血流動力學不穩定，需要使用血管活性藥物。

3. AECOPD 的分級治療：

將AECOPD的嚴重程度分為3級：

AECOPD 嚴重程度分級目前尚無統一的、臨床適用的客觀標準，為了便於臨床操作，根據2004年ATS/ERS慢阻肺診斷和治療標準以及2017 GOLD 報告，

Ⅰ級，無呼吸衰竭AECOPD患者的處理 (表3);

Ⅱ級，無生命危險的急性呼吸衰竭AECOPD患者普通病房住院的處理(表4);

Ⅲ級，有生命危險的急性呼吸衰竭AECOPD患者入住ICU的處理(表5)。

預後不良的獨立相關因素包括：

因 AECOPD住院治療的患者，其長期預後不佳，5年病死率約50%。高齡、低體質量指數、伴隨疾病(如心血管疾病或肺癌)，因急性加重住院史，急性加重指標的臨床嚴重程度、出院後是否需要長期氧療以及藥物維持治療的依從性等。呼吸係統症狀反複出現且症狀嚴重，生活質量差，肺功能差，運動耐力低，CT掃描顯示肺組織密度低和支氣管壁增厚均增加慢阻肺患者急性加重後的死亡風險。

AECOPD患者的藥物治療

1、控製性氧療：

氧療是AECOPD 住院患者的基礎治療。無嚴重合並症的AECOPD 患者氧療後易達到滿意的氧合水平(PaO2 >60 mmHg或SaO2>90%)。但吸入氧濃度不宜過高，需注意可能發生潛在的CO2 瀦留及呼吸性酸中毒。

2、支氣管擴張劑：

單一吸入短效β2 受體激動劑，或短效β2 受體激動劑和短效抗膽堿能藥物聯合吸入，通常在AECOPD時為優先選擇的支氣管擴張劑。

3、糖皮質激素：

AECOPD患者全身應用糖皮質激素可縮短康複時間，改善肺功能(FEV1)和氧合，降低早期反複和治療失敗的風險，縮短住院時間。口服糖皮質激素與靜脈應用激素療效相當。通常外周血嗜酸粒細胞增高的AECOPD患者對糖皮質激素治療的反應更好。而糖皮質激素對於血嗜酸粒細胞水平低的急性加重患者治療效果欠佳。AECOPD住院患者宜在應用支氣管擴張劑的基礎上，加用糖皮質激素口服或靜脈治療。但目前AECOPD糖皮質激素的最佳療程尚沒有明確。

4、抗菌藥物：

（1）抗菌藥物的應用指征：

AECOPD的感染病原體可能是病毒或細菌，但是抗菌藥物在AECOPD 中的應用仍存在爭議。現在推薦AECOPD患者接受抗菌藥物治療的指征：

①在AECOPD時，同時出現以下三種症狀：呼吸困難加重，痰量增加和痰液變膿;

②患者僅出現以上三種症狀中的兩種但包括痰液變膿這一症狀;

③嚴重的急性加重，需要有創或無創機械通氣。

三種臨床表現出現兩種加重但無痰液變膿或者隻有一種臨床表現加重的AECOPD，一般不建議應用抗菌藥物。

（2）抗菌藥物的類型：

臨床上應用抗菌藥物的類型應根據當地細菌耐藥情況選擇。對於反複發生急性加重的患者、嚴重氣流受限和/或需要機械通氣的患者，應該作痰液培養，因為此時可能存在革蘭陰性杆菌(例如：銅綠假單胞菌屬或其他耐藥菌株)感染，並出現抗菌藥物耐藥。

（3）抗菌藥物的應用途徑和時間：

藥物治療的途徑(口服或靜脈給藥)，取決於患者的進食能力和抗菌藥物的藥代動力學，最好予以口服治療。呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效。抗菌藥物的推薦治療療程為5-7d，特殊情況可以適當延長抗菌藥物的應用時間。

（4）初始抗菌治療的建議：

AECOPD患者通常可分成2組。

A組：無銅綠假單胞菌感染危險因素;

B組：有銅綠假單胞菌感染危險因素。以下數點提示銅綠假單胞菌感染危險因素，如出現以下數項中的一項，應考慮可能銅綠假單胞菌感染：①近期住院史。②經常(>4次/年)或近期(近3個月內)抗菌藥物應用史。③病情嚴重(FEV1>30%)。④應用口服糖皮質激素(近2周服用潑尼鬆>10mg/d)。

如患者無銅綠假單胞菌危險因素則有數種抗菌藥物可供選擇。選擇主要依據急性加重的嚴重程度，當地耐藥狀況，費用和潛在的依從性。推薦使用阿莫西林/克拉維酸，也可選用左氧氟沙星或莫西沙星。

對於有銅綠假單胞菌危險因素的患者，如能口服，則可選用環丙沙星或左氧氟沙星。需要靜脈用藥時，可選擇環丙沙星或/和抗銅綠假單胞菌的β內酰胺類，同時可加用氨基糖苷類抗菌藥物。

應根據患者病情嚴重程度和臨床狀況是否穩定選擇使用口服或靜脈用藥。住院3d以上，如病情穩定可更改用藥途徑(靜脈改為口服)。

（5）初始抗菌治療的療效：

抗菌治療既要關注患者的短期療效，如迅速改善患者症狀，改善肺功能，縮短康複時間;又要盡量減少慢阻肺患者未來急性加重的風險，減少AECOPD 的頻度，延長兩次發作的間期，將細菌負荷降低到最低水平。長期應用廣譜抗菌藥物和糖皮質激素易繼發深部真菌感染，應密切觀察真菌感染的臨床征象並采用防治真菌感染措施。

10%-20%的AECOPD患者可能會對初始經驗治療反應不佳。對於這部分初始經驗治療失敗的患者，還應分析導致治療失敗的可能因素及其他原因。

5、經驗性抗病毒治療：

(1)目前不推薦應用抗病毒藥物治療AECOPD。

(2)對疑有流感的AECOPD患者進行經驗性抗病毒治療時，需注意發病時間：2011年歐洲呼吸學會頒布的“成人下呼吸道感染的診治指南(概述)”特別指出：現在對於懷疑流感感染的AECOPD患者不推薦進行經驗性抗病毒治療。抗病毒治療僅適用於出現流感症狀(發熱、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)時間<2d、並且正處於流感爆發時期的高危患者。

6、呼吸興奮劑：

目前AECOPD 患者發生呼吸衰竭時不推薦使用呼吸興奮劑。隻有在無條件使用或不建議使用無創通氣時, 可使用呼吸興奮劑。

7、其他治療措施：

在出入量和血電解質監測下適當補充液體和電解質;注意維持液體和電解質平衡;注意營養治療，對不能進食者需經胃腸補充要素飲食或予靜脈高營養;注意痰液引流，積極排痰治療(如刺激咳嗽、叩擊胸部、體位引流等方法);識別並治療伴隨疾病(冠心病、糖尿病、高血壓等合並症)及並發症(休克、彌漫性血管內凝血、上消化道出血等)。

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參考文獻：

慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)[J]. 國際呼吸雜誌, 2017, 37(14):1041-1057.