感染性角膜炎這類臨床急症，一旦未及時救治會造成嚴重的視力喪失。有效的治療有賴於對致病體敏感的抗生素頻繁點眼，但是該方法存在生物利用度低、諸多副作用和病人依從性差等弊端。目前，能夠提高角膜滲透性、延長眼表停留時間的抗生素劑型多有研發。這些給藥新技術包括：納米微粒、黏膜附著、原位成型水凝膠和接觸鏡法等。實驗證實這些方法能夠有效提高藥物生物利用度和眼表停留時間，並顯示出疾病模型的治療優勢。美國Chapman大學的Ajay Sharma教授等對該領域的研究現狀進行了綜述，為臨床用藥的未來出謀劃策。

        天工人巧日爭新，敢當眼表守護神!

        常用治療感染型角膜炎的抗生素

        傳統局部眼藥的不足

        因鼻淚引流和角膜通透性限製，為了保證藥物治療濃度必須頻點滴眼劑，如此卻造成了病人依從性差和起始藥物過量後續藥物不足的劑量波動。

        鼻淚引流：通常淚膜體積為7μl，約3μl 的藥液可以穩定融合進淚膜。因為鼻淚引流存在，藥液的停留時間不超過2min最終僅5%的藥物可以轉移進角膜。進入鼻腔的藥物不僅造成藥物浪費，還會因吸收產生相關副作用。

        角膜上皮和結膜屏障：角膜上皮基底細胞存在緊密連接，分子量大於5000Da的藥物分子將不能透過。結膜結構與角膜相似，大於20000Da的分子不能透過。當感染性角膜炎發生時，角膜的通透性發生較大提升。

        眼表抗生素轉運新途徑

        1.納米微粒(Nanoparticles)

        直徑介於10-100納米的微粒具有良好的藥代動力學優勢，較高的表麵積質量比可以攜帶更多的藥物分子，較小的體積可以保證藥物迅速細胞微環境。藥物分子通過表麵吸附、化學共軛、包埋及封裝等手段與納米微粒結合。目前，人們采用金屬、非金屬、半導體、高聚物和脂質等材料製作納米微粒，其中高聚物和脂質是熱門之選。

        1.1. 高聚納米微粒(Polymeric nanoparticles)

        聚乳酸(PLGA)微粒攜帶左氧氟沙星及司帕沙星分子，可以使藥物在角膜的停留時間明顯延長，藥物釋放時間可延長至24小時。同時，聚乳酸微粒室溫中穩定存放數月並且生物相容性良好。

        殼聚糖(chitosan)是從甲殼動物貝殼中提取出的生物一種多糖，它具有黏膜附著特性，同時眼用無毒可以降解。由於它是陽離子水溶性高聚物，因此和疏水性藥物的相容性欠佳。為此，當殼聚糖和其他陰離子疏水性物質結合形成兩性分子時，其藥物攜帶能力就大大提升。

        丙烯酸樹脂(eudragit)這種合成高聚物，被用於單獨攜帶或與殼聚糖聯合運載加替沙星、特比萘芬和兩性黴素B，實驗證實這種劑型可以提高加替沙星的生物利用和勻速釋放。

        總之，改良殼聚糖兩性納米微粒因其明顯提高生物利用度和充足的角膜停留時間的特性，成為目前最有前景的高聚物微粒。

        1.2. 固體脂質納米微粒(Solid lipid nanoparticles)

        固體脂質的相容性和降解性使其成為一種無毒的眼表固相微粒，各種甘油酯、遊離脂肪酸、蠟質或類固醇都可以製造脂質微粒。其親脂特性可以緩慢釋放脂溶性藥物，同時可以防止藥物降解、延長和協助藥物附著於淚膜的脂質層。而脂質微粒可形成乳化表麵增加組織通透性，便於藥物吸收。

        硬脂酸、卵磷脂、甘油酯等成分分別製作的脂質微粒攜帶妥布黴素、加替沙星等藥物，可以不同程度地提高生物相容性、達到最高藥物濃度時間和峰濃度。而實驗也證明脂質微粒未曾引起眼部刺激症狀。目前研究提示：固體脂質微粒可以中等程度提高藥物角膜停留時間，同時期待有更多抗真菌藥物的研究出爐。

        1.3. 納米結構脂質轉運體(Nano-structured lipid carriers)

        這類轉運體含有納米級結構的脂質基質，其中含有足量空間可承載更多藥物分子，因而易化組織通透性。氧氟沙星與轉運體結合用於活體，提高角膜滲透性2倍，同時相比8小時的普通滴眼劑達到12小時的釋放時長。抗真菌藥物方麵，轉運體的增效同樣肯定。

        2. 黏膜附著劑(Mucoadhesives)

        眼表覆蓋著由糖蛋白、脂質、蛋白質、黏多糖、水和電解構成的粘液層，粘液附著是通過藥物賦形和粘液層相互作用達到藥物轉運的途徑。

        環丙沙星和含有殼聚糖成分的黏膜附著脂質體結合，成功地提高了兔眼角膜通透性並有效治療假單胞菌角膜炎。使用甲基纖維素製作的黏膜附著微球攜帶莫西沙星，在治療動物葡萄球菌和單胞菌角膜炎時顯示出更快的療效。還有天然植物提取的多糖作為新型黏膜附著劑的報道。羅望子種子中提取的羅望子多糖加入眼藥後，顯示出3倍的角膜和房水藥物濃度提升，不過未發現其可以延長角膜停留時間。

        詳細試驗研究信息請見下表：

        3. 原位成型水凝膠(In situ forming hydrogels)

        水凝膠是網狀交聯三維結構，它可吸收大量的水溶液形成均一的膠體。這種高粘度的特性保證其不被眼表機械衝刷幹擾，提供長程藥物眼表貼附和緩慢釋放。水凝膠微環境特別可以保護肽類藥物以防酶促降解，而且其釋放動力學特性可以通過人為改變成分配比和交聯程度加以調節。多糖類如纖維素、殼聚糖及蛋白類如膠原、絲蛋白等天然物質均可用來形成水凝膠，人工合成品如聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、泊洛沙姆等也可作為原料。天然物質無毒且相容性好，但存在膠體強度低、變異性大和免疫原性等弊端。相反，合成高聚物勝在標準化製作及性質穩定，但相容性和降解性欠佳。根據水凝膠成膠特性，人們不斷在為研發一種原位成膠給藥途徑而努力。

        研究者利用泊洛沙姆和海藻酸鈉製作出一種溫度和離子敏感的莫西沙星水凝膠，動物實驗表明該劑型可以良好地原位成膠，黏附於角膜並提供穩定的藥物釋放同時兼顧透明性保證視力不受幹擾。在司帕沙星的研究中，殼聚糖和吉蘭糖膠組成的水凝膠可以持續12小時釋放藥物並延長角膜停留時間。近來，綜合殼聚糖水凝膠和聚乳酸納米微粒的複合製劑，驗證了其對於通過延長角膜停留時間以增強氟喹諾酮治療角膜炎的療效。

        詳細試驗研究信息請見下表：

        4. 接觸鏡轉運(Contact lenses)

        接觸鏡肯定的角膜接觸時間和良好的相容性成為眼用藥物給藥理想的新選擇。人們通過各種方法將藥物與接觸鏡相結合，包括：

        4.1. 浸泡(Soaking)

        簡單的將市麵上的接觸鏡浸泡在藥物溶液中以期達到給藥效果的設想很難立足，因為這樣做雖然可以迅速釋放藥物但是不能提供長久緩釋效果。

        4.2. 分子印刻(Molecular imprinting)

        這種最新的接觸鏡持續藥物釋放采用預聚物混合水凝膠，將藥物和高分子單體分別製備，成膠時高分子物質包圍藥物分子進而形成適宜的接觸鏡。製作時可根據藥物釋放速率、透氧性、透光性的要求改變成分配比。分子印刻環丙沙星的接觸鏡可提供8小時的藥物釋放，同眼藥相比治療角膜炎療效相似。

        4.3. 藥物塗層(Coating)

        在接觸鏡上包被一層既考慮透光性和透氧性的藥物塗層也是理性的選擇。維生素E可以良好地達到這些要求。三種常用接觸鏡被塗上維生素E同時裝載氟康唑，未塗抹維生素E的藥物釋放時間是1-10小時，而有維生素E包被的接觸鏡釋放藥物達1周之久。相似的左氧氟沙星研究中同樣顯示了這種塗層可以很好地結合藥物形成彌散層，維持藥物持續釋放。

        4.4. 藥物植入(Embedding)

        科學家將藥物融合進接觸鏡之中用以治療感染性角膜炎。佩戴含有加替沙星和環丙沙星的接觸鏡2天，緩解了大鼠角膜炎模型的症狀。

        接觸鏡改良眼用抗生素用藥途徑擁有諸多優勢，其安全、方便和多種藥物選擇為治療提供方便。但其藥代動力學和其他應用問題仍需更多研究支持。

        總結

        這些新的眼用抗生素雖提供更好地依從性和療效，但其依然顯示出一些固有的局限性。

        1.更高的費用。

        2.改良的藥物轉運使得眼內藥物濃度較傳統治療更高，這些可能導致眼毒性和副作用。因此，需要更多更深入的臨床安全性研究。

        目前，延長抗生素眼表停留時間的新的轉運方式研究成果豐富，但具體的藥代動力學研究仍需進行。僅有1項接觸鏡改良慶大黴素用藥的研究是在人體完成的，要麵對感染性角膜炎這樣的臨床急症，更多的藥理學和療效試驗亟待進行。值得高興的是，像聚乳酸微粒和接觸鏡改良方法已經得到FDA的批準用於人體，殼聚糖這樣有前景的材料的人體試驗值得大家期待。

        最後，多數研究多著眼於氟喹諾酮類藥物改進，從業者同樣期待抗真菌藥和抗病毒類藥物的研究進展。