前言

據WHO公布的調查報告顯示，我國住院患者抗生素類藥物使用率高達80%，遠高於國外的30%，新生兒科住院抗生素使用率更高達100%[1]。

由於抗生素的廣泛使用，抗生素相關性腹瀉( antibiotic-associated diarrhea，AAD)亦呈逐年升高的趨勢，此現象於呼吸內科尤為突出，呼吸內科疾病多數合並感染，需應用抗生素以防止感染加重或者是出現新一輪感染.

部分醫護人員使用抗生素的時間、數量和劑量上存在盲目性，部分醫院甚至超過《醫院感染管理規範》規定的抗感染藥物使用率在50%以下的標準[2]。

陸衛英等報道發現呼吸內科抗菌藥物使用率高達100%, 聯合用藥達58.50%[3]。因此, 呼吸科患者屬於AAD高發人群。本文將通過四問四答帶大家了解AAD的前世今生，旨在提高臨床醫師對AAD的防治能力。

AAD：“消炎”導致的腹瀉

抗生素相關性腹瀉/AAD是指應用抗生素後導致腸道菌群失調而引起的常見的醫源性腹瀉[4]。

腹瀉的診斷標準

目前腹瀉常用的診斷標準為：每日解稀水便次數≥3 次，且量>200 g(或250 mL)[5]。

而現階段仍無統一的AAD診斷標準，通常認為患者接受抗生素治療2個月內或住院72h後發生腹瀉，糞便性狀為水樣或糊樣，1日≥3次，連續2d以上，均可考慮AAD的可能[6]。

其按病情程度的不同，可分為單純腹瀉、結腸炎或假膜性結腸炎。其中假膜性結腸炎是指病情嚴重、結腸黏膜有偽膜形成的特殊類型，如不及時診斷並給予合理治療，可導致嚴重並發症，病死率高達15%-24%[7]。

AAD最常見的致病菌是難辨梭狀芽孢杆菌，可引起約15%～39%的AAD[8]，與AAD有關的其他病原菌有產氣莢膜梭菌、金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌、念珠菌、催產克雷伯菌、沙門菌等[9]。

引起抗生素相關性腹瀉的機製相當複雜且多樣化，AAD的主要發病機製[10-11]有:

1、抗生素如四環素、新黴素等可直接引起腸道黏膜損害, 腸上皮纖毛萎縮及細胞內酶的活性下降, 導致吸收障礙性腹瀉。

2、部分抗生素如紅黴素為胃動素受體激動劑, 可使胃腸蠕動增快, 又如阿莫西林有刺激腸蠕動的作用, 導致運動性腹瀉。

3、致病菌分泌的毒素可與腸道上皮細胞膜上的特異性受體結合, 引起黏膜損傷和炎症反應, 導致腸炎性腹瀉, 嚴重者可致偽膜性腸炎。

4、對糖類的代謝降低,致使糖類吸收不良，腸腔中的有機酸、陽離子和糖類聚集，從而導致滲透性腹瀉。

5、具有去羥基作用的細菌數量減少，使小腸內未被完全吸收的初級膽汁酸不能在結腸內進一步去羥基變成次級膽汁酸，導致分泌性腹瀉。

AAD識別技巧彙總

1、臨床症狀無特異性。AAD發生存在個體差異，發生率在5%-40%之間。患者有明顯大便改變，呈糞便性狀以稀水泡沫樣便為主，其次伴發熱、腹部壓痛、腹部疼痛症狀[12]。

正因為症狀無特征性表現，使得本病早期被誤診為一般的腸炎或菌痢，繼續使用原藥物或加用針對杆菌的抗菌藥物會使腹瀉加重。

2、引起抗生素相關性腹瀉的抗菌藥物種類複雜。AAD發生率與所用抗菌藥物的抗菌譜相關，對革蘭陰性菌作用較強的抗菌藥物對腸道菌群的影響較大，且研究表明頭孢三代藥物是最易導致AAD的抗生素[13]。文獻報道一項220例AAD患者中，使用第三代頭孢菌素類占31.36%[14]。

3、抗生素相關性腹瀉可發生於各個年齡階段。其中老年患者存在不同程度的肝、腎髒功能減退，抗菌藥物在體內蓄積增加了抗生素相關性腹瀉的發生概率[15]。此外，由於老年人腸道老化，腸道黏膜缺損，使腸道菌落的穩定性下降，更易於導致腹瀉。據統計，超過60歲的患者，患有抗生素相關性腹瀉的幾率隨著年齡增長逐漸提高[16]。

4、有侵襲性操作的患者AAD高於無侵襲性操作者。國內文獻報道有侵入性操作的患者AAD發生率為96.82%，明顯高於無侵入性操作患者[17]。主要與侵入性操作易損傷患者呼吸道、消化道黏膜，導致局部環境改變，增加患者的免疫負擔相關[12]。

5、抗菌藥物應用時間長，聯合使用種類越多，條件致病菌越容易表現為優勢生長從而引起抗生素相關性腹瀉，但與抗菌藥物劑量、給藥途徑(口服、靜脈注射和肌內注射)、預防應用抗菌藥物均無關[14]，可能是因為抗菌藥物不論以何種方進入機體內均抑製腸道正常菌群導致菌群失調，並損傷腸黏膜屏障，從而引發腹瀉。

AAD的治療

1、停止或更換抗生素治療：懷疑為AAD的病人首先應停用抗生素，或更換應用致AAD風險較低的抗生素，如喹諾酮類、氨基糖苷類等，多數非感染性AAD 病人停用當前抗生素後腹瀉症狀會逐漸好轉[18]。

2、應用止瀉劑：感染性AAD應慎用或禁用抑製胃腸道蠕動的止瀉劑。應用止瀉劑影響AAD臨床症狀，可影響腸腔內病原體及毒素排出，導致AAD臨床症狀加重。如臨床必須應用止瀉劑，須同時聯用抗生素治療[19]。

3、針對性抗生素治療：在病原學明確的AAD病例中應當使用針對性抗生素。如疑診或確診為難辨梭狀芽胞杆菌性結腸炎可用萬古黴素、甲硝唑等抗生素治療，具體為：輕、中度艱難梭菌AAD可腸道內應用甲硝唑(500mg，每日3次，療程10d);重度艱難梭菌AAD或對甲硝唑治療反應較差的病人可腸道內應用萬古黴素(125mg，每日4次，療程10d)[20]。

美國感染學會、美國胃腸病學會和美國醫院流行病學會推薦首選甲硝唑治療，因萬古黴素可減少患者腹瀉次數(<3次/d), 縮短腹瀉時間,但存在價格偏高及發生耐萬古黴素性腸球菌等問題[21]，且在艱難梭菌相關性腹瀉的治療中，由於萬古黴素等廣譜抗菌藥物的廣泛使用導致腸道菌群失調，已出現耐萬古黴素腸球菌，目前用於艱難梭菌相關性腹瀉的新藥卡達唑胺已進入Ⅲ期臨床試驗階段[22]。

另一新藥非達米星於2011年批準用於難辨梭狀芽孢杆菌相關性腹瀉治療[23]，由多國進行的一項雙盲、非劣效性、隨機對照實驗表明非達米星是難辨梭狀芽孢杆菌相關性腹瀉的一種可選治療，療效及安全性均類似於萬古黴素[24]。對於金黃色葡萄球菌(或MRSA)AAD可腸內應用萬古黴素，念珠菌AAD可選用抗真菌藥物[19]。假絲酵母菌性腸炎可用製黴菌素、氯康唑治療[12]。

4、腸道菌群調節治療。腸道內正常菌群被破壞導致腸道代謝功能及抗病原菌能力下降，故恢複腸道內環境是AAD的重要治療措施。在歐洲已廣泛應用微生態製劑預防和治療AAD[25]。

微生態製劑的作用機製為：重建腸道內正常菌群，恢複其天然屏障功能;免疫調節作用;抑製病原菌生長;調節腸道消化酶與腸道神經係統等[26]。臨床試驗已證實，布拉迪酵母菌、鼠李糖乳杆菌、幹酪乳杆菌等可用於治療AAD[27]。對於多次複發的艱難梭菌腹瀉可選用健康人糞便移植重建腸道微生態[20]。

其他措施還有：外科治療合並中毒性巨結腸及腸道穿孔等急腹症的情況須早期進行外科幹預，如全結腸切除、回腸造口等。支持治療包括對症補液、糾正水電解質紊亂及酸堿失衡、多器官功能支持等[19]。

防控AAD，從這些做起

1、限製濫用和過度使用抗生素：製定減少艱難梭菌及其他院內感染的抗生素控製計劃與切實可行的感染控製計劃結合實施，如嚴格洗手, 盡量使用一次性器材, 加強病室間隔離, 加強醫護人員健康教育等。

發生院內感染和已確定的產毒素性艱難梭菌帶菌者應予隔離。

2、益生菌製劑可預防AAD：益生菌定義為通過攝取適當的量、對食用者的身體健康能發揮有效作用的活菌。目前益生菌製劑是預防AAD的研究熱點。對益生菌製劑預防AAD的Meta分析提示益生菌製劑可降低兒童及成人AAD發生率，其中釀酒酵母菌和鼠李糖乳杆菌對預防兒童AAD最有效，而老年患者為幹酪乳杆菌[28]。

然而目前隻有少數研究認為益生菌可降低和治療難辨梭狀芽孢杆菌相關性腹瀉複發率，布拉酵母菌是目前唯一能有效控製和預防難辨梭狀芽孢杆菌相關性腹瀉複發的益生菌製劑[29]。一項隨機對照研究的Meta分析(包括1862例患者)也發現乳酸杆菌在預防成人AAD中起到了十分重要的保護作用[30]。

綜上所述, 住院患者AAD的發生率較高，且很難完全避免，為減少AAD的發生，關鍵是合理地選擇和使用抗生素，盡量減少侵襲性操作，提高對AAD的認識，避免誤診、漏診。

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