在Covid-19疫情在世界範圍內迅速擴散的同時，控製疾病流行和治療患者的手段仍然非常有限。目前，我們沒有確認的特效抗病毒療法來治療受到新冠病毒感染的患者。

2003年SARS出現後，通過體外的藥物敏感試驗篩選或虛擬篩選技術發現了一批潛在的有效藥物，包括治療HIV的克立芝，即洛匹那韋。利托那韋與洛匹那韋聯用可通過抑製細胞色素P450來延長洛匹那韋的血漿半衰期，從而對抗病毒。2004年一項研究顯示，與僅接受利巴韋林治療的相比，利巴韋林加用洛匹那韋-利托那韋(分別為400 mg和100 mg)降低了SARS患者的不良臨床結局風險和病毒載量。在體外試驗和動物模型中，洛匹那韋對中東呼吸係統綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)有活性，並且有病例報告指出洛匹那韋-利托那韋與利巴韋林和幹擾素(IFN)α聯用可清除病毒。在COVID-19疫情期間，中國，泰國等不同地方學者都應用過洛匹那韋-利托那韋治療新冠肺炎，初步臨床觀察，具有一定的療效，並在最初的幾版中國的新冠肺炎的指南中也有推薦，但是缺乏嚴格的隨機對照試驗進行驗證。

中日友好醫院的曹彬教授率領的研究團隊進行了一項隨機、開放標簽臨床試驗，使用洛匹那韋/利托那韋組合治療COVID-19患者。今天，《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)發表了這項臨床研究的結果。試驗結果表明，使用洛匹那韋/利托那韋組合與標準護理相比，對嚴重COVID-19成人患者，未觀察到顯著的臨床獲益。

這項臨床試驗總計招募了199名經過實驗室檢測確認的COVID-19患者。這些患者年齡≥18歲，診斷標本的RT-PCR結果呈陽性，胸部影像學檢查確診肺炎，呼吸空氣時氧飽和度(SaO2)≤94%或者PaO2/FiO2指數≤300 mm Hg的男性和非妊娠期女性患者。排除標準包括醫師認為參與試驗不符合患者的最佳利益，患者有導致其無法安全遵循試驗方案的狀況，已知對洛匹那韋-利托那韋過敏或超敏，已知患重度肝病(例如肝硬化，丙氨酸轉氨酶水平>5倍正常範圍上限或天冬氨酸轉氨酶水平>5倍正常範圍上限)等。

研究采用分層隨機方法進行，根據患者入組時的呼吸支持方法對隨機分組進行了分層：無氧氣支持或者采用鼻導管或麵罩的氧氣支持，或者高流量氧無創通氣，或者包括ECMO在內的有創通氣。

其中，99名被納入使用洛匹那韋/利托那韋治療組，100名納入標準護理組。被納入洛匹那韋/利托那韋治療組的患者除了接受標準護理以外，服用洛匹那韋/利托那韋14天，每日兩次。根據患者的需要，常規治療包括吸氧、無創和有創通氣、抗生素、血管加壓藥、腎髒替代療法和體外膜氧合(ECMO)。

試驗的主要終點為臨床改善所需時間(time to clinical improvement)，定義為從隨機入組到出院，或者綜合指數改善2分(總分為7分等級量表)所需的時間或至出院的時間，以先發生的一項為準。臨床狀況改善終點是WHO R&D Blueprint專家組推薦的終點。等級量表在之前已被用作重症流感住院患者臨床試驗的終點。7分等級量表包括以下等級：1. 未住院，且可繼續從事日常活動;2. 未住院，但無法繼續從事日常活動;3. 住院治療，不需要吸氧;4. 住院治療，需要吸氧;5. 住院治療，需要經鼻高流量氧療、無創機械通氣或這兩者;6. 住院治療，需要ECMO、有創機械通氣或這兩者均需要;7. 死亡。

其他臨床結局包括在第7日和第14日時采用7分等級量表評估的臨床狀況、28日死亡率、機械通氣持續時間、生存者的住院時長以及從治療開始至死亡的時間(天數)。病毒學指標包括隨時間推移，檢出病毒RNA的患者比例以及病毒RNA滴度曲線下麵積(AUC)測定值。

事實上，本研究最初預設樣本量為160例患者，但是考慮到研究功效可能不足，因此，繼續納入患者至199例。後因為瑞德西韋臨床試驗入組，本研究因此而中止。

患者中位年齡為58歲(四分位距[IQR]，49~68歲)，60.3%的患者為男性。

在試驗的主要終點方麵，洛匹那韋/利托那韋與標準治療相比，在意向治療人群(ITT)中，在中位臨床改善所需時間方麵並沒有顯著臨床益處，兩者均為16天(HR：1.31， 95% CI，0.95-1.85，P=0.09)。在改良意向治療人群(mITT)中，洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組患者至臨床狀況改善的中位時間分別為15天和16天(風險比，1.39;95% CI，1.00~1.91)

在試驗次要終點方麵，治療組患者的28天死亡率在數值上低於對照組(19.2%比25.0%，治療組死亡率降低5.8個百分點，95% CI，-17.3-5.7)。治療組的患者在重症監護室(ICU)中接受治療的時間短於對照組(6天比11天，縮短5天，95% CI，-9-0)。在試驗第14天時，治療組獲得臨床改善的患者比例高於對照組(45.5%比30.0%，95% CI，2.2-28.8)。在意向治療人群中，如果根據入組時的NEWS2評分對至臨床狀況改善的時間進行評估，未觀察到顯著差異.兩組之間至臨床狀況惡化(定義為7分量表評分加重1分)的時間無差異(臨床改善的風險比，1.01;95% CI，0.76~1.34).

研究人員同時沒有發現洛匹那韋/利托那韋能夠顯著降低患者體內病毒RNA的載荷。洛匹那韋-利托那韋組患者和常規治療組患者隨時間推移的病毒RNA載量無差異。在任何采樣日，洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組可檢出SARS-CoV-2病毒RNA的患者百分比均相似(第5日，34.5% vs. 32.9%;第10日，50.0% vs. 48.6%;第14日，55.2% vs. 57.1%;第21日，58.6% vs. 58.6%;第28日，60.3% vs. 58.6%)。

在安全性方麵，治療組(48.4%)和對照組(49.5%)出現不良事件的比例相似。治療組(19次)出現嚴重不良事件的數目小於對照組(32次)，不過更多治療組患者出現更多胃腸道不良事件。

研究人員認為本研究還有一些局限性，包括未采用盲法，因此知曉分組情況可能影響了臨床決策，進而可能影響了我們采用的7分等級量表。兩組患者的基線特征基本平衡，但洛匹那韋-利托那韋組的咽喉部病毒載量略高，因此該組的病毒複製可能較多。

總之，本研究發現在COVID-19重症患者中，洛匹那韋-利托那韋未能顯著改善臨床狀況，未能降低死亡率，也未能減少患者病毒載量。這些早期數據將為未來開展研究評估該方案和其他藥物對SARS-CoV-2感染的療效提供指導。

研究人員表示，雖然洛匹那韋/利托那韋組合未能為COVID-19患者提供顯著益處，但這一試驗能夠為未來的臨床試驗設計提供經驗。在與這篇論文同時發表的評論中，作者指出，洛匹那韋/利托那韋效果不明顯可能有多種原因，接受治療的患者症狀已經比較嚴重，而且體外試驗中洛匹那韋有效抑製新冠病毒的濃度可能高於在患者體內達到的濃度。

即便如此，評論者對曹彬團隊的努力表示讚賞，他們的工作表明，即使在武漢當時的艱難條件下，迅速啟動高質量設計的隨機臨床試驗是可能的。不管這樣的臨床試驗結果積極與否，它們都將對COVID-19患者的護理產生重要影響。