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14-3-3蛋白調節MM對蛋白酶體抑製劑的敏感性

作者：佚名來源：Medsci梅斯日期：2020-03-21

導讀

基於選定的彌散大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的腫瘤樣本中發生的遺傳變異的概況，近期兩項全外顯子組測序研究提出了部分重疊的分類係統。

基於選定的彌散大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的腫瘤樣本中發生的遺傳變異的概況，近期兩項全外顯子組測序研究提出了部分重疊的分類係統。

通過聚類分析技術對來源於大型未選擇人群的患者隊列(928例)的靶向測序數據進行了完整的臨床隨訪，研究人員旨在評估是否可使用可能適用於常規臨床實踐的方法可靠地鑒定分子亞型。

高蛋白負荷是多發性骨髓瘤(MM)的特征之一，使該疾病對蛋白酶體抑製劑(PI)非常敏感。雖然PI成功改善了患者的預後，但大多數患者會產生耐藥性，導致疾病進展;因此，需要研究誘導藥物敏感性與抗藥性的機製。

借助公認的14-3-3蛋白的伴侶功能，研究人員在MM細胞係中，通過關聯個體14-3-3基因的表達及其對PI(硼替佐米和卡非佐米)的敏感性，來評估它們在影響蛋白酶體活性和對PI的敏感性中的作用。

研究人員觀察到14-3-3ε的表達與PI應答之間存在顯著的正相關。研究人員觀察到14-3-3ε通過結合抑製TSC1/TSC2複合物和直接與mTORC1相互作用促進其磷酸化，在促進MM細胞的翻譯起始和蛋白質合成中發揮正性作用。耗竭14-3-3ε可導致蛋白合成減少50%，包括MM細胞胞內的豐度和輕鏈分泌減少，而在KO細胞中過表達或加回14-3-3ε則可導致蛋白質合成和蛋白質負荷的顯著上調。

重要的是，在來自兩個獨立數據集的原代MM細胞中都觀察到14-3-3ε表達與PI敏感性及蛋白質負荷之間的相關性，其低表達與接受硼替佐米治療的MM患者預後不良有關。

總而言之，本研究結果表明14-3-3ε可作為臨床預後的預測指標，並或可作為調節MM中PI敏感性的潛在靶標。