是什麼讓隱藏在COVID-19大流行背後的SARS-COV-2病毒如此“猖獗”?

美國波士頓兒童醫院Jose Ordovas-Montanes博士和麻省理工學院的Alex K. Shalek博士等主導的一項新研究，在數據庫中找到了該病毒最可能感染的三類細胞類型。令人驚訝的是，研究還發現，人體對病毒感染的主要防禦之一實際上可能有助於病毒感染這些細胞。研究結果於4月21日以“提前公開”的形式發表在《Cell》雜誌上。

研究人員表示，這將有助於了解SARS-COV-2在體內的作用機製、為什麼有些人更易感以及如何最好地尋找治療方法。

最易被感染的3種細胞類型

疫情爆發初始，Ordovas-Montanes和Shalek就開始研究整個人類呼吸係統和腸道中的不同細胞類型，此外還收集了非人類靈長類動物和小鼠細胞的數據。今年2月，在多機構的通力合作下，他們開始深挖這些數據。

SARS-CoV-2病毒是通過其刺突蛋白與人體細胞上的血管緊張素轉換酶2(ACE2)的受體結合。而TMPRSS2酶有助於激活新冠病毒的刺突蛋白，從而幫助病毒進入宿主細胞。這引發了Ordovas-Montanes和Shalek及其同事的思考：呼吸和腸道組織中的哪些細胞同時表達ACE2和TMPRSS2?

為了解決這個問題，研究小組轉向了單細胞RNA測序技術。結果發現，隻有極少數(遠低於10%)的人類呼吸道細胞和腸道細胞同時產生ACE2和TMPRSS2。這些細胞分為三種類型：鼻腔中分泌粘液的杯狀細胞(goblet secretory cells);肺部的Ⅱ型肺泡細胞(type II pneumocytes)，有助於維持肺泡功能;還有一種吸收性腸上皮細胞，分布在小腸內，參與營養吸收。從非人類靈長類動物中采樣的樣本顯示出了相似的易感細胞模式。

無獨有偶，4月23日，《Nature Medicine》雜誌發表了題為“SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes”的文章。來自Wellcome Sanger研究所和荷蘭格羅寧根大學醫學中心等機構的研究人員發現，可以激活SARS-CoV-2進入的受體蛋白ACE2和TMPRSS2蛋白酶在不同器官的細胞中表達，包括在鼻氣道中所有細胞中。而在產生粘液的杯狀細胞和纖毛細胞中，這兩種COVID-19病毒蛋白的含量最高。這最有可能是SARS-CoV-2最初感染途徑。

幹擾素：有利or有弊

回過頭來，一旦了解了哪些細胞容易被感染，就可以繼續下一步研究：這些細胞如何工作?這些細胞中是否有任何對病毒生命周期至關重要的東西?

於是讓科學家找到了這項研究的第二個發現。他們觀察到，ACE2基因的表達似乎與被幹擾素打開的基因有關。我們知道，幹擾素是機體對病毒感染產生的一種細胞因子，通過幹擾病毒複製並激活免疫細胞來幫助抵抗感染。它還開啟了一組獨特的基因，可以幫助細胞抵抗感染。先前的研究表明，ACE2在幫助肺細胞耐受損傷中發揮作用。但這是首次證明，ACE2與幹擾素反應相關。這一發現表明，新冠病毒可能已經進化為利用宿主細胞的天然防禦能力，劫持了一些蛋白質以供自己使用。

由於幹擾素對病毒感染具有如此眾多的有益作用，因此有時可用於治療乙型肝炎和丙型肝炎等感染。最新研究結果表明，幹擾素在對抗COVID-19中的潛在作用可能很複雜。一方麵，它可以激活抵抗感染的基因或幫助細胞抵抗損傷，但另一方麵，它可以提供額外的靶標，幫助病毒感染更多的細胞。

這或許也解釋了，為什麼在某些患者中幹擾素能夠抵抗病毒，而在另一些患者中，幹擾素則促進了更多的感染。研究人員希望能夠找到平衡點，以保持有效的抗病毒反應而不產生更多的靶細胞來感染病毒。

將來，研究小組還希望探索該病毒在其靶向細胞中的作用，並研究兒童和成人的組織樣本，以了解為什麼年輕人患COVID-19不那麼嚴重。