呼吸

抑製失控的免疫反應能治療COVID-19嗎?

作者:佚名 來源:生物穀 日期:2020-05-03
導讀

          關於COVID-19有許多懸而未決的問題,其中之一就是這種病毒--SARS-CoV-2--是如何殺死一些病人,而在另一些人身上並不引起任何症狀。研究人員說,臨床證據和實驗室研究的提示表明,至少對一些重症患者來說,主要的危險來自失控的免疫反應,這種反應會對組織造成無法彌補的傷害。了解這種反應背後的機製可能是為這些患者找到治療方法的關鍵。

關鍵字:  COVID-19 

        關於COVID-19有許多懸而未決的問題,其中之一就是這種病毒--SARS-CoV-2--是如何殺死一些病人,而在另一些人身上並不引起任何症狀。研究人員說,臨床證據和實驗室研究的提示表明,至少對一些重症患者來說,主要的危險來自失控的免疫反應,這種反應會對組織造成無法彌補的傷害。了解這種反應背後的機製可能是為這些患者找到治療方法的關鍵。

        研究COVID-19的耶魯大學醫學院肺科醫生Charles Dela Cruz說,感染病毒後,病毒似乎會在患者體內複製,導致疾病,免疫係統會對入侵者做出炎症反應。然後,在那些病情發展到嚴重疾病的患者中,"這種炎症反應可能太過嚴重和過度,在組織損傷和器官衰竭等方麵造成許多副作用。"

        這一觀點得到了早期臨床報告的支持,這些報告發現,炎症相關的生物標誌物(如c反應蛋白)水平升高。一些研究表明,某些患有嚴重疾病的患者會出現細胞因子釋放綜合征,也就是細胞因子風暴,這意味著他們的免疫細胞會將炎症驅動細胞因子的分泌增加到危險的高水平。

        例如,中國廣州的研究人員在2月份發表的一篇預印本中報告說,在11名患有嚴重急性呼吸窘迫綜合征的COVID-19患者中,有8人有細胞因子釋放綜合征的特征,包括發熱、CD4/CD8 T細胞數量增加以及細胞因子IL-6水平升高。同樣,武漢一項針對150名COVID-19患者的研究發現,死亡患者的IL-6水平明顯高於後來出院的患者。作者認為,"細胞因子風暴綜合征"可能是這種疾病的死亡原因。

        "細胞因子風暴綜合症是由不同類型的醫生針對不同類型的疾病所命名的各種[生理現象]的總稱,"阿拉巴馬大學伯明翰分校的風濕病學家Randy Cron解釋道,他的研究重點是這一現象。例如,當細胞因子風暴作為炎症性疾病的結果出現時,它被稱為巨噬細胞激活綜合征;當細胞因子風暴源於CAR T細胞治療白血病時,它被稱為細胞因子釋放綜合征。

        一般來說,細胞因子的衝擊會導致血管滲漏,使免疫細胞進入器官,潛在地導致器官衰竭。細胞因子風暴也會導致血液凝固。在流感感染中,細胞因子風暴也與大量的葡萄糖代謝有關。

        Cron懷疑,為什麼一些COVID-19患者會產生細胞因子風暴而另一些患者則不會的部分原因可能是遺傳。他自己過去的研究已經確定了導致家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增多症的基因,這是一種罕見的涉及細胞因子風暴的自身免疫性疾病,當一個人遺傳了兩個突變的副本時就會患病。他說,在對患者基因的分析和對培養細胞的研究中,他的團隊發現,如果細胞暴露在感染等觸發因素下,僅一個突變副本就可能導致巨噬細胞激活綜合征。他不知道目前在COVID-19患者身上尋找這種突變的任何努力,但他預計最終會有這種研究。一些廣泛尋找與COVID-19嚴重程度相關的遺傳變異的研究已經在進行中。

        與此同時,醫生和研究人員正在努力尋找治療方法來阻止細胞因子的攻擊。一種可能是托西珠單抗,一種與IL-6受體結合的抗體,抑製細胞因子的作用。法國最近的一份病例報告發現,兩劑托西珠單抗可以顯著改善一名COVID-19患者的症狀。目前,多個國家都在對托西珠單抗進行臨床試驗。

        另一種可能性是anakinra,它是一種治療類風濕性關節炎和一種被稱為新生兒多係統炎症性疾病的疾病,它會阻斷細胞因子IL-1的受體。和其他藥物一樣,anakinra目前正在希臘、比利時和意大利的單獨研究中作為COVID-19療法進行試驗。Baricitinib是一種治療類風濕性關節炎的藥物,它可以阻斷導致細胞因子釋放的酶。Baricitinib是另一種計劃進行多次試驗的藥物。

        撲滅導致細胞死亡的火焰

        Dela Cruz說,當臨床醫生嚐試現有的針對COVID-19的細胞因子阻斷藥物時,其他研究人員正在尋找能夠在細胞因子風暴開始之前阻止它的潛在靶點。一種可能是一種被稱為"焦亡"的過程,這是一種細胞死亡的形式,通常是由於感染和刺激細胞因子的產生導致。

        耶魯大學免疫學家Akiko Iwasaki有時與Dela Cruz合作,他說一些研究報告顯示,COVID-19患者血液中乳酸脫氫酶(LDH)水平升高,這表明該疾病的核心可能是細胞焦亡。LDH是一種體內常見的酶,它能將乳酸轉化為丙酮酸,並在細胞焦亡或組織損傷時從細胞中釋放出來。此外,她說焦亡可能解釋了為什麼嚴重的病例體內IL-1β和IL-6兩個細胞因子水平升高。她說:"我隻是在想,這個人體內正在發生的這種促進炎症的、激烈的死亡正在引發下遊的一連串事件……這會導致細胞因子風暴。"

        研究炎性小體的馬薩諸塞大學醫學中心免疫學家Kate Fitzgerald說,凋亡通常在不引起免疫反應的情況下安靜死亡,與細胞凋亡不同的是焦亡的特點是病原體激活了被稱為炎性小體的蛋白複合物。這種激活引發了一係列事件,包括IL-1和其他細胞因子釋放的過程,以及細胞膜上氣孔的形成,釋放出細胞因子和LDH等"危險信號"。最終,細胞破裂死亡。她說:"人們認為,這種熱變形細胞的死亡對暴露細胞內細菌的生態位特別重要。"

        Fitzgerald說,根據她所見過的臨床證據,她認為很有可能出現的情況是,焦亡出現問題有助於解釋嚴重的COVID-19病例,但還沒有得到證實。她指出,LDH似乎是組織損傷的一種非特異性標記,因此它本身可能不指向焦亡。但是炎性小體激活已經在感染其他RNA病毒(如流感病毒)時被發現,總的來說,"我認為有一個很好的理由認為這些通路可能在這種疾病中被失調。"

        另一項可能指向COVID-19嚴重病例的焦亡的證據來自以前對SARS-CoV-2的近親SARS- CoV的研究,SARS-CoV是導致2003年SARS爆發的冠狀病毒。兩年前, John Kehrl在國家過敏症和傳染病研究所的課題組報道稱一個叫做開放閱讀框3a的基因區域對於SARS-CoV殺死老鼠的能力是至關重要的,而它編碼的蛋白質可以觸發NLRP3這種炎性小體的組裝,這表明這種蛋白質可能誘導焦亡。

        他的團隊現在正在研究SARS-CoV-2的基因,包括其開放閱讀框3a中的蛋白質是否與SARS-CoV的作用相同。他說:"如果它(在SARS-CoV-2中)沒有像在SARS病毒中那樣做很多事情,我們會感到驚訝。但我們顯然想測試一下。"

        目前有一種藥物叫雙硫磷,它被認為可以抑製焦亡時氣孔的形成。雖然它的批準用途是抑製酒精濫用,但它也出現在抑製關鍵的SARS-CoV-2蛋白的藥物篩選中,並已被建議用於COVID-19臨床試驗。此外,Fitzgerald指出,有幾家公司一直在開發炎性小體NLRP3的抑製劑,其目標是阻止其他條件下的異常焦亡,她預計此類藥物將用於COVID-19。她說:"當炎症介質過多時,會導致組織損傷,尤其是肺損傷。也許,如果你能逆轉那些處於更嚴重疾病階段的病人的病情,就能改善他們的預後。"

分享:

相關文章

評論

我要跟帖
發表
回複 小鴨梨
發表

copyright©醫學論壇網 版權所有,未經許可不得複製、轉載或鏡像

京ICP證120392號  京公網安備110105007198  京ICP備10215607號-1  (京)網藥械信息備字(2022)第00160號
//站內統計 //百度統計 //穀歌統計 //站長統計
*我要反饋: 姓    名: 郵    箱: