2021年2月28日，浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸與危重症醫學科、浙江省呼吸疾病診治及研究重點實驗室沈華浩教授、應頌敏教授為共同通訊作者，在靶向治療領域著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy(IF：13.493)上在線發表了題為“Eosinophil-derived chemokine (hCCL15/23, mCCL6) interacts with CCR1 to promote eosinophilic airway inflammation”的研究論文[1]。該研究在國際上首次構建趨化因子CCL6基因敲除小鼠，首次發現嗜酸性粒細胞通過CCL6-CCR1信號軸對哮喘炎症環路的正反饋調控新機製，並通過體外實驗首次證實CCL6的受體為G蛋白偶聯受體(GPCR)CCR1，靶向CCR1的治療可以在體內外抑製嗜酸性粒細胞的分化和氣道炎症，揭示了靶向CCL6-CCR1軸可用於哮喘臨床治療的新幹預靶點。

支氣管哮喘和趨化因子

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是最常見的慢性疾病之一，全球的哮喘患者有近4億人，在我國已有6000多萬的哮喘患者。哮喘的防治已經成為了重要的公共衛生與醫療保健問題，對哮喘疾病發病機製和治療靶點的深入探究也至關重要。哮喘患者中，超過半數是由過敏性誘發的TH2細胞主導的2型免疫反應，包括嗜酸性粒細胞在內的多種免疫細胞組分都發揮了重要作用，其中嗜酸性粒細胞浸潤、粘液高分泌和氣道高反應性是其主要病理特征，但嗜酸性粒細胞調控過敏性炎症的關鍵機製尚未完全清楚。

趨化因子是一類小分子蛋白，作用於細胞表麵的趨化因子受體。趨化因子受體是一類G蛋白偶聯受體(GPCR)，二者結合介導免疫細胞運輸、調節炎症反應。在過敏性哮喘中，除了嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)-CCR3等經典的調控機製以外，沈華浩教授團隊發現了CCL6-CCR1信號軸調控哮喘的新機製。該團隊前期發表在Cell Res 2018的研究發現，嗜酸性粒細胞主要通過分泌CCL6，造成骨髓造血幹細胞動員增加、嗜酸性粒細胞定向分化增強[2]，但是CCL6的確切功能，及其在過敏性哮喘中的致病作用並不清楚。

CCL6-CCR1軸在哮喘炎症中的關鍵調控作用

CCL6/15/23是同屬於趨化因子NC6家族，沈華浩教授團隊研究發現，CCL6/15/23均由嗜酸性粒細胞主要分泌，並首次確認了CCL6可以直接激活受體CCR1及其下遊信號通路。在小鼠中敲除CCL6，可顯著緩解哮喘炎症中的嗜酸性粒細胞浸潤、氣道炎症、粘液高分泌等病理表現，骨髓中的嗜酸性粒細胞分化也被抑製。CCL6的人類同源因子CCL15和23在哮喘患者的血漿中也有明顯增加，支持了該發現的臨床意義。

嗜酸性粒細胞是由骨髓中的造血幹細胞分化而來，傳統觀點認為，在過敏原的刺激下，上皮細胞、TH2細胞等免疫細胞分泌IL5等多種細胞因子動員幹細胞分化，最終產生大量嗜酸性粒細胞向肺部募集，引起肺部炎症。該研究發現，嗜酸性粒細胞自身也會不斷產生的CCL6，來促進了造血幹細胞向其自身的分化增加。而敲除CCL6或其受體CCR1則可以阻止過敏原刺激下的幹細胞定向分化，從而緩解氣道炎症。這就形成了一個完整的哮喘正反饋循環機製，其中，由嗜酸性粒細胞主導的CCL6-CCR1信號軸是關鍵環節。

CCL6-CCR1信號軸作為哮喘治療新靶點

沈華浩教授團隊研究證實了CCL6激活CCR1偶聯的Gαi蛋白以及下遊信號通路蛋白發生磷酸化，從而促進造血幹細胞活化，為CCL6-CCR1信號軸提供了可靠的證據。該研究中CCR1敲除或靶向CCR1抑製劑BX471，能有效抑製哮喘中的嗜酸性粒細胞分化，達到緩解哮喘炎症的效果，提示靶向CCR1在過敏性氣道炎症疾病中的應用價值。在既往的哮喘靶向治療中，趨化因子抗體和相關受體拮抗劑的臨床試驗均以失敗告終[3]，而該研究則解析了趨化因子和受體CCL6-CCR1信號軸在哮喘炎症中的關鍵作用，不僅為嗜酸性粒細胞在哮喘炎症中的調控作用提供了新的見解，而且為趨化因子及受體在哮喘靶向治療中的應用提供了重大研究突破。

該文的第一作者為浙江大學醫學院2015級直博生杜旭菲，2017級博士研究生李飛、基礎醫學係張超副教授、附屬第二醫院呼吸與危重症醫學科李娜副主任醫師和黃華瓊副主任醫師為共同第一作者，沈華浩教授和應頌敏教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重點項目和國際合作與交流項目、科技部重點研發計劃的資助。

示意圖：CCL6-CCR1信號軸調控哮喘炎症

參考文獻

1. Du X#, Li F#, Zhang C#, Li N#, Huang H#, Shao Z, Zhang Min, Zhan X, He Y, Ju Z, Li W, Chen Z, Ying S*, Shen H*. Eosinophil-derived chemokine (hCCL15/23, mCCL6) interacts with CCR1 to promote eosinophilic airway inflammation. Sig Transduct Target Ther 6, 91 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00482-x

2. Zhang C#, Yi W#, Li F, Du X, Wang H, Wu P, Peng C, Luo M, Hua W, Wong CC, Lee JJ, Li W, Chen Z, Ying S*, Ju Z*, Shen H*. Eosinophil-derived CCL-6 impairs hematopoietic stem cell homeostasis. Cell Res. 2018 Mar 28(3):323-335

3. Solari R, Pease JE, Begg M. "Chemokine receptors as therapeutic targets: Why aren't there more drugs?". Eur J Pharmacol. 2015 Jan 5;746:363-7.