劉先生，66歲，平素身體健康。2019年5月出現陣發性幹咳，2019年9月4日PET-CT影像見左肺下葉前內基底段結節，擬局灶性炎症與肺腺癌鑒別;雙肺多發結節考慮良性，兩側肺門、縱膈、右側鎖骨上窩、肝門區、腹膜後多發淋巴結腫大，糖代謝增高，考慮淋巴瘤與結核鑒別。

        陣發性幹咳原因探析

        淋巴結結核?

        2019年9月16日在廣州某醫院行胸腔鏡檢查，胸膜病理改變為多灶性肉芽腫病變，有中央壞死，周圍可見上皮細胞及多核巨細胞，組織改變為肉芽腫性炎，傾向結核，抗酸(-)，六胺銀(-);縱膈淋巴結病理見肉芽腫性炎，傾向結核;予利福平0.45g qd、異煙肼0.3g qd、乙胺丁醇0.75g qd規律抗結核治療9個月後咳嗽仍不退。

        抗結核無效，禍首為努卡菌?

        2020年6月11日胸部增強CT新見左肺彌漫支氣管血管束間質增厚，兩肺門、縱膈淋巴結增大並融合。

        病因待定，肺癌?特殊感染?

        2020年6月19日肺組織mNGS提示結核分枝杆菌複合群(序列數19)，奧布分枝杆菌 (序列302)，星形諾卡菌(序列64)，肺組織病理提示肺間質性炎症，未見明確肉芽腫病變及腫瘤。2019年9月病理科複診，胸膜組織仍考慮肉芽腫性炎，傾向結核杆菌;淋巴結病理為幹酪樣結核杆菌病，2次抗酸(+)。診斷為淋巴結結核，建議專科治療。

        2020年7月10日頸淋巴結真菌培養馬爾尼菲籃狀菌(+);頸部淋巴結病理提示肉芽腫性炎，未見真菌及異型細胞;結合肺組織mNGS找到努卡菌，考慮努卡菌所致播散性感染可能，馬爾尼菲籃狀菌不除外。2020年8月20日胸部CT檢查見左肺及右肺下葉感染性病變，左側胸膜增厚，胸腔積液、積氣，伴左肺膨脹不全，雙側腋下、左肺門及縱膈淋巴結腫大，心包積液有改善。

        予複方磺胺甲噁唑(1.2g qid，2020年7月29日至2020年10月23日)、利奈唑胺(0.6g q12h ，2020年7月29日至2020年8月21日)治療。

        抗努卡菌影像學進展，禍首何誰?

        2020年10月22日經抗奴卡菌治療3個月後複查胸部CT，如圖示考慮左肺及右肺下葉感染性病變可能，左肺下葉病灶略增多，左側胸膜增厚同前，胸腔積液略減少，左肺膨脹不全已複張，雙側腋下、左肺門及縱膈淋巴結腫大，較前略縮小。

        入院後完善相關檢查

        血常規：白細胞計數 14.55×109/L，血紅蛋白濃度 125.00 g/L，血小板計數 347.00 ×109/L,中性粒細胞比值 72.50%，淋巴細胞比值 15.60 %，中性粒細胞絕對值 10.54 ×109/L，淋巴細胞絕對值 2.27 ×109/L。

        超敏C反應蛋白 62.8 mg/L，降鈣素原、G試驗、GM試驗正常。

        痰塗片：見G+球菌，少量G-球杆菌和G-杆菌。

        肺泡灌洗液X-pert、支氣管刷片、纖支鏡取痰塗片及培養陰性。

        縱膈淋巴結微生物宏基因組測序：人類γ皰疹病毒4型 序列5;缺陷乏養菌 序列3。

        縱膈淋巴結病理PCR陰性。

        免疫指標： 淋巴細胞亞群+絕對計數

        腫瘤指標：CA19-9 、CA125 、NSE 、AFP 、CEA正常，細胞角蛋白 3.46 ng/mL。

        彩超：雙側頸部II、III、V區及頸後、耳後下方皮下可見腫大淋巴結，右側最大約11×6 mm，左側最大約7×6 mm。

        腹部皮膚：真皮淺層、附屬器及小血管周圍見少量淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤，未見肉芽腫及壞死。特殊染色：抗酸(-)、PAS(-)、六胺銀(-)。

        左側支氣管黏膜：支氣管黏膜組織纖毛柱狀上皮分化尚好，上皮下纖維組織增生，少量淋巴細胞浸潤，呈炎性改變，抗酸陰性，六胺銀陰性。

        右頸部淋巴結：淋巴組織增生，局部可見少量組織細胞，特染未提示明確真菌孢子及菌絲，PAS染色(-)，六胺銀染色(-)。

        外送右頸部淋巴結病理至廣州呼吸疾病研究院重點實驗室呼吸病理中心會診示淋巴結肉芽腫性炎症，符合真菌感染(馬爾尼菲籃狀菌)。

        淋巴組織見壞死及肉芽腫病灶，有多個小膿腫形成，組織細胞增生;特殊染色：抗酸(-)，革蘭氏(-)，GMS(+)，PAS(-)，抗酸熒光(-)，真菌熒光(+)。

        思辨過程

        1. 感染性疾病和非感染性疾病的鑒別

        男患，老年，既往體健，無免疫抑製劑使用史，無腫瘤、HIV史，縱膈淋巴結及胸膜病理示結核分枝杆菌感染;但結核治療效果欠佳，病變仍有進展。肺組織NGS提示結核分枝杆菌複合群，奧布分枝杆菌，星狀諾卡菌;左側頸部淋巴結組織真菌2次培養及病理提示馬爾尼菲籃狀菌(+)，考慮感染性疾病。

        2. 哪種感染性疾病?結核分枝杆菌、非結核分枝杆菌、奴卡菌、馬爾尼菲籃狀菌?還是多重感染?

        根據患者多次檢查結果提示結核分枝杆菌、非結核分枝杆菌、努卡菌、馬爾尼菲籃狀菌感染，可靠性強，考慮患者確實存在多種病原菌感染。

        3. 如果患者合並多種病原菌感染，且無基礎病及免疫抑製劑使用史、腫瘤、HIV病史，是什麼使該病患出現這種情況?該患者是否存在免疫缺陷相關疾病?於是我們外送抗γ幹擾素自身抗體檢查，結果回報抗γ幹擾素自身抗體滴度強陽性(滴度148 000，OD：4)。

        最終診斷

        抗γ幹擾素自身抗體陽性

        馬尼爾菲籃狀菌病

        奴卡菌病

        非結核分支杆菌可能

        陳舊性肺結核

        明確診斷後，住院期間予伏立康唑0.2g q12h 聯合人免疫球蛋白10g qd*5天治療，患者頸部淋巴結、頸後、耳後下方淋巴結較前明顯縮小，出汗較前減少。

        隨 訪

        伏立康唑0.2g q12h規律治療2個月，雙側頸後、耳後、耳前及右側肘部皮下腫大淋巴結消失，咳嗽消失。2021-1-27胸部CT複查見雙肺散在炎症;左肺下葉、右肺斜裂及右肺實性小結節，肺門、縱隔多發淋巴結較前縮小。

        小貼士

        獲得性IFN-γ自身抗體導致的成人起病免疫缺陷征，主要的疾病特征是患病人群既往健康，但後天(通常是成人期)產生的IFN-γ自身抗體，抑製了體內的IFN-γ，影響STATl的磷酸化和IL-12的分泌，引起嚴重的Thl細胞免疫反應缺陷，由此導致患者反複發生嚴重或播散性的機會性感染，包括非結核分枝杆菌、門氏菌、帶狀皰疹、新型隱球菌和莢膜組織胞漿菌、馬爾尼菲籃狀菌等。研究發現HLA-DRB *16：02和DQB1*05：02與獲得性IFN-Y自身抗體免疫缺陷征合並馬爾尼菲籃狀菌感染存在很強的關聯性，提示這些等位基因型有可能作為疾病易感基因，在患者的發病機製中發揮重要作用。

        患者均呈播散性感染，其共同表現為長期不規則發熱(體溫>38 ℃)、反複多部位淋巴結腫大、咳嗽、咳痰、皮疹、消瘦、貧血;常見首發症狀為頸部淋巴結明顯腫大，咳嗽、咳痰或皮疹，可通過血液、膿液、淋巴結、骨髓檢出病原體。

        參考文獻

        1. 付玉姣，郭靜，史娜娜等。抗γ幹擾素自身抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌病九例臨床分析。中華皮膚科雜誌 2020;53(2)：109-112

        2.Browne SK,Burbelo PD,Chetchotisakd P,et al.Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan.N Engl J Med 2012;367(8)：725-734

        3. 寧心強。IFN-γ抗體介導的非HIV馬爾尼菲籃狀菌病與HLA--DRB1/DQB1多態性的關聯研究。廣西醫科大學 2018