間質性肺病(ILD)也稱彌漫性實質性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease, DPLD)，是一類病因複雜、鑒別診斷困難的非腫瘤性、非感染性肺部疾病。近年來此類疾病發病率逐年升高，已不再是臨床少見病，嚴重危害了人民生命健康。由於本病的異質性、複雜性，給臨床診斷及治療帶來很多困擾，是呼吸專科的主要疑難病症，也是呼吸專科醫生麵臨的嚴峻挑戰。間質性肺疾病不是一個病而是一類病，也涵蓋肺部罕見病，甚至涉及多學科，臨床表現不特異，影像改變複雜多樣，有時很難“一眼望穿”，不識廬山真麵目，隻能“破釜沉舟”，妥妥地安排上外科肺活檢，才能最終水落石出。今天我們為大家揭開一例長達6年的雙肺彌漫性病變的謎底。

        病史簡介

        一般信息

        患者黃某某，男，49歲，已婚，廣東廣州人，學校電工班負責人

        主 訴

        體檢發現肺部陰影6年，反複胸部牽扯痛9個月

        現病史

        第一階段：患者於2015年1月28日外院體檢查胸部CT提示雙下肺間質性改變，支氣管擴張(局部)，肺功能示通氣功能正常，激發試驗陰性，彌散功能中度障礙。自服中藥治療，後因無症狀未再治療。

        第二階段：2018年8月2日至我院行胸部CT示兩肺多發病灶，兩下肺為著，性質待定：塵肺?結節病?(見圖1)肺功能：肺通氣功能在正常範圍，支氣管激發試驗陰性，肺總量正常、殘氣量正常、殘總比正常，彌散功能輕度下降;呼出氣一氧化氮水平(FENO):57ppb;抗核抗體譜陰性。支氣管鏡檢查提示鏡下未見異常，肺泡灌洗液細胞學分類：中性粒細胞比例95.6%，淋巴細胞2%，巨噬細胞0.8%，嗜酸粒細胞1.6%，TB-DNA陰性，總IgE 87ku/l,KL-6 206U/ml。TBLB病理：(右下葉)送檢肺組織，支氣管粘膜纖維組織增生，管壁增厚，鄰近肺組織，肺泡腔內可見纖維素，組織細胞及少量嗜酸性粒細胞滲出，間質散在淋巴細胞浸潤，組織改變為肺炎症性病變，未見明確肉芽腫病變及腫瘤。建議隨訪觀察，未特殊治療。

        第三階段：2020年10月因咳嗽、咳痰就診外院，考慮肺部感染，經抗感染治療後咳嗽、咳痰緩解出院，出院後遺留陣發性胸部牽扯痛，因程度較輕未予特殊處理。3周前無誘因出現胸部牽扯痛加重，深呼吸時明顯，無咳嗽、咳嗽，無活動後氣促，無咯血、盜汗，無皮疹，無光過敏，無口腔潰瘍，無雷諾現象，無口幹、眼幹，無晨僵及腕關節、掌指關節畸形。於外院查胸部CT提示：右肺上葉後段、中葉及雙肺下葉改變，考慮彌漫性泛細支氣管炎，雙肺肺氣腫。為進一步診治到我院門診就診。患者自發病以來，精神、胃納、睡眠可，大小便正常，體重無改變。

        既往史

        無特殊病史。

        個人史

        學校電工負責人，負責學校電路及網絡，無煙酒嗜好，否認接觸粉塵、特殊毒物及放射性物質，無喂養寵物。

        家族史

        否認肺部疾病及遺傳性疾病。

        體格檢查：

        體溫36.4℃，脈搏95次/分，呼吸16次/分，血壓121/83mmHg， 外周血飽和度97%(吸空氣下)。無杵狀指，胸廓無畸形，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音清，未聞及幹濕性囉音。心腹查體無異常。

        一般檢查

        血常規：白細胞:5.90×10^9/L，中性粒細胞比率:56.7%，血紅蛋白:124g/L，血小板:203×10^9/L;

        尿常規、糞便常規：正常;

        凝血功能、心肌酶、pro-BNP、肝功能：未見異常;

        腫瘤指標CEA、NSE、CA125、CA153：正常;

        降鈣素原檢測(熒光定量法):<0.05ng/mL，血沉:19mm/h;

        血氣分析(吸空氣下): pH值:7.405，二氧化碳分壓:38.4mmHg，氧分壓89.0mmHg;

        KL-6：297U/mL(正常值<436 U/ml);

        HIV抗體陰性。

        風濕免疫檢查

        類風濕因子、抗CCP抗體陰性;

        ANA、抗核抗體譜十一項陰性;血管炎兩項陰性;

        肺功能

        結論：肺通氣功能正常，彌散功能輕度下降。經Hb校正後，彌散量占預計值64.73%。肺通氣功能在正常範圍。

        副鼻竇平掃+胸部高分辨率CT(HRCT)(見圖1)

        結果：1.兩肺多發病灶較前(2018-8-2)增多，兩下肺為著，性質待定，結節病?塵肺?請結合臨床及職業病史。2.肝S8病灶同前，性質待定，血管瘤?3.右側上頜竇炎症。

        病例特點

        1. 中年男性，無基礎病及吸煙史，慢性病程

        2. 發現雙肺陰影6年，陣發胸部牽扯痛9月

        3. 肺部體征陰性

        4. 胸部影像提示雙肺彌漫小結節，以下肺明顯，縱膈及肺門淋巴結無腫大。

        5. 氣管鏡檢查未見異常，肺泡灌洗液以中性粒細胞為主，活檢病理無特異改變。肺功能提示通氣正常，彌散功能輕度下降。

        診斷思路

        第一步：鑒別診斷——以影識病

        患者胸部CT顯示主要病變為結節，影像學對於術語“結節”用於描述圓形的肺部致密影，邊緣清楚或模糊，直徑不超過3cm。其中肺內多發結節的分布(相對於次級肺小葉的分布)對於疾病的鑒別診斷有重要意義。

        劃重點：根據CT掃描結果，首先依據胸膜或裂周有無結節分為兩大類：胸膜或裂周有結節與胸膜或裂周無結節。胸膜或裂周有結節者則進一步觀察結節成簇地沿胸膜下或支氣管血管束分布為淋巴管周圍分布的結節(圖2);而彌漫性非簇狀分布，為隨機分布結節(圖3)。胸膜或裂周無結節則為小葉中心分布的結節，這些結節通常分為下列兩大類：樹芽征(圖4);無定形的磨玻璃樣結節影(圖5)。

        根據這樣結節的分布進行分類，我們可以縮小鑒別的範圍，也便於我們更深入的了解病變的解剖位置。其中淋巴管周圍分布結節常見於結節病、癌性淋巴管炎、矽肺/塵肺等;隨機分布結節常見於粟粒性感染、血源性轉移瘤;小葉中心性分布結節伴樹芽征常見於細支氣管病變伴感染(TB、NTM)、泛細支氣管炎、囊性纖維化等，無伴樹芽征則常見於過敏性肺炎、呼吸性細支氣管炎等。

        回歸正題，我們這例患者的雙肺彌漫小結節屬於哪一類呢?根據患者肺CT胸膜及裂周沒有明顯的結節，似乎為小葉中心性結節，但仔細觀察結節沿著支氣管血管束分布，且結節的邊界很清楚，並非典型的樹芽征或者模糊的小葉中心性結節，又兼具有淋巴管周圍分布的特點。因此理論歸理論，臨床實際的“水很深”，影像的多變性讓人琢磨不透，以致於本例影像學的解讀也變得“仁者見仁智者見智”，有的考慮“結節病或者塵肺”(淋巴管周圍分布)，有的考慮“彌漫性泛細支氣管炎”(小葉中心性分布)。結合患者無明確粉塵接觸史，不支持塵肺;患者結節以下肺分布為主，胸膜及葉間裂無受累，縱膈及肺門淋巴結無腫大，不支持結節病;患者無反複咳嗽、咳膿痰及呼吸困難，無鼻竇炎臨床表現，肺功能正常，不支持彌漫性泛細支氣管炎。

        因此，以上所列疾病都不支持，還是需要積極尋找病理明確，一錘定音。

        第二步：病理明確——支氣管鏡活檢or胸腔鏡外科肺活檢，孰優孰劣?

        患者2018年曾行氣管鏡常規活檢病理未見特異改變，此次入院如何選擇有創活檢手段來明確肺部陰影呢?經支氣管鏡冷凍肺活檢抑或胸腔鏡下外科肺活檢，孰優孰劣?目前有很多研究比較兩種活檢方式在ILD中的診斷效率，Romagnoli等的研究發現TBLC與SLB兩種活檢方式的肺組織診斷一致率僅22%;而以Troy等人在多中心前瞻性自身對照研究(COLDICE研究)中發現TBLC與SLB取材的肺組織診斷一致率達70.8%，兩種活檢方式的MDD一致率達76.9%。本單位前期研究發現SLB在總體ILD中的診斷效率優於TBLC，尤以未分類性特發性間質性肺炎(UIIP)為主，而兩者在自身免疫特征的間質性肺炎(IPAF)中診斷效率無明顯差異。結合本例患者的影像特點及血清學檢查，考慮未分類的特發性間質性肺炎，加上患者中年，肺功能狀態良好，因此直接選擇胸腔鏡下肺活檢明確診斷，取材的部位選擇見圖6。

        圖 6

        患者於2021年7月28日行VATS左下肺楔形切除術，術後病理回報：(左下肺組織)送檢肺組織可見較多散在骨化灶，骨組織內有脂肪髓。骨化灶周邊纖維組織增生，玻璃樣變。無骨化區域的肺組織無明顯纖維化及炎細胞浸潤，肺泡腔內見一些含色素的組織細胞，部分肺泡間隔斷裂，皰性肺氣腫(見圖7)。

        圖 7

        最終診斷：彌漫性肺骨化症(diffuse pulmonary ossification，DPO)

        文獻複習

        肺骨化症異常罕見.因肺組織內出現異位的成熟骨組織而得名，首次被報道是在1864年，目前國內外報道病例不多，尚缺乏準確的流行病學資料。DPO的病因尚未完全明確，可特發或繼發於各種肺疾病、心髒病或心肺外疾病，可能與肺組織慢性炎症、肺間質性纖維化、反複肺損傷、慢性心功能不全、慢性腎功能不全及抗腫瘤藥物有關。部分病例不能明確病因，稱為特發性DPO。

        DPO可見於任何年齡。屍檢結果以老年男性多見，平均年齡為72歲，男女比例為7.5：1，生前確診者以中青年男性為主，平均年齡48歲。DPO缺乏典型臨床症狀，大多數患者臨床上常無任何特殊早期症狀，常在查體中發現。在生前確診病例中自發性氣胸可為首發症狀，這可能是由於肺內骨化組織刺破胸膜導致自發性氣胸而出現症狀。

        病理上主要分為結節型和樹枝型 ，兩者最主要的區別是後者骨化灶內可見脂肪或骨髓，前者則不含。結節型DPO多發生於二尖瓣狹窄、慢性心功能不全及慢性肺靜脈高壓患者;而樹枝型DPO主要與肺的慢性炎症 、間質纖維化和反複的肺組織損傷有關，已知病因有特發性肺纖維化、囊性纖維化、肺組織胞漿菌病、慢性肺膿腫、急性呼吸窘迫綜合征、COPD、塵肺、石棉肺、重金屬暴露、糖尿病、慢性腎功能不全及抗腫瘤藥物的應用等。而本例患者追問病史均無明確的環境暴露史及慢性心肺基礎病史，考慮特發性樹枝型肺骨化症。

        在影像學方麵，結節型 DPO的主要 CT表現為直徑 1～5mm的高密度結節影，可部分融合或呈分葉狀，部分可有鈣化，容易與陳舊性肺結核、慢性腎功能不全時肺內轉移性鈣化 、慢性肉芽腫及感染性疾病愈合期的表現混淆。樹枝型DPO胸部CT主要表現為分枝良好的線性非透亮區，在部分文獻中形容為“珊瑚礁狀”表現 ，容易與肺間質纖維化、支氣管擴張症、 肺水腫及腫瘤的淋巴管播散等疾病混淆。這兩種類型DPO的影像表現在雙下肺比較典型。

        鑒別診斷：

        (1)肺泡微小結石症 ：係在肺泡內彌漫性的形成多數鈣化小體(鈣球)，鏡下見多數肺泡腔內含分層狀結石樣物體，有磷酸鈣沉著。影像學上表現為彌漫性分布的細小沙礫狀鈣化灶 ，大小在1mm左右 ，可能與結節型肺骨化不易區分，但病理形態改變截然不同，微石症在肺泡內無軟骨及骨形成。

        (2)骨化性氣管支氣管病 ：指氣管、支氣管黏膜下有多發性骨質或軟骨組織結節狀增生並突向管腔的良性病變 ，結節表麵覆蓋薄層正常氣管黏膜。該病主要與樹枝型肺骨化鑒別，前者病變位於較大氣道，後者骨化灶位於終末氣管的周圍，且不形成突向管腔的結節。

        DPO目前尚無確切有效的治療方法。由於該病大多無明顯臨床症狀，對患者的生活質量影響不大，因此一般無需特殊治療，建議定期隨訪肺功能及x線胸 片。低鈣飲食、鈣結合藥物及皮質激素對該病無明顯效果。該病大多進展緩慢，預後主要取決於患者的年齡、身體條件和自身基礎疾病情況。

        總 結

        1.彌漫性肺實質性疾病疑難雜症多，有時常常“霧裏看花花非花，水中望月月非月”，需要“呼吸科-影像科-胸外科-病理科”多學科診治，才能提高診斷信心;

        2.電視輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracic surgery, VATS)是間質性肺疾病肺活檢最常用的手段之一，提高診斷疑難間質性肺疾病診斷率;

        3.彌漫性肺骨化症屬於罕見病，由於大部分臨床症狀不明顯，進展緩慢，往往病程長，影像又不特異，容易誤診為間質性肺炎，盡管沒有特效藥，但仍需要提高對本病的警惕性，以免增加病患對間質性肺炎的恐懼心理。