肺動脈高壓 (PAH) 是一種進行性和嚴重的疾病，估計每百萬人口中有15至50人。當未確定致病因素時，PAH 被稱為特發性 PAH (iPAH)。然而，它也可以是可遺傳的;由藥物或毒素誘發;或與其他疾病相關，如結締組織病、先天性心髒病、門脈高壓和 HIV 感染。PH 是由於遠端 PA 和小動脈(直徑 <500 µm)重塑導致肺血管阻力增加的結果，導致適應性右心室 (RV) 肥大，如果不加以控製，則會導致右心衰竭。 PA 重塑的主要特征是 PA 血管收縮增加、PA 舒張減少以及肺血管細胞增殖和凋亡之間的失衡，有利於細胞增殖和凋亡抵抗。幾個家族中離子通道的重塑有助於 PAH 的發病機製。肺動脈平滑肌細胞 (PASMC) 已被描述為表現出各種 Cl電流，包括電壓敏感、容量調節、Ca2+ 激活和囊性纖維化跨膜電導調節器 (CFTR) 介導的電流。最近發現 Ca2+ 激活的 Cl通道 同工型 TMEM16A 在來自 iPAH 患者的 PASMC 中上調，有助於 PAH 中 PA 的血管收縮和重塑。從 iPAH 患者分離的 PA 中 CFTR mRNA 水平嚴重降低，並且 TMEM16A 的藥理學抑製可能是減少 PAH 中 PA 重塑的新治療方法。 CFTR 通道是一種環磷酸腺苷 (cAMP) 依賴性和 ATP 門控 Cl 通道，表達於上皮細胞的頂膜，CFTR 基因突變是導致囊性纖維化 (CF) 的原因。 CFTR不僅在上皮細胞中表達，而且在不同類型的細胞中表達，包括心肌、內皮、氣管平滑肌和血管平滑肌細胞。

        然而，CFTR 功能障礙在重塑肺血管床中的作用尚未得到研究。 在本研究中，首先檢測了 iPAH 患者中 CFTR 的表達。 同時使用由野百合堿或慢性缺氧暴露誘導的完善的 PH 大鼠模型評估了 CFTR 在 PH 發展中的作用。此外，該研究在肺血管水平上使用選擇性 CFTR 抑製劑 (CFTRinh172) 分析了大鼠慢性長期體內 CFTR 抑製的後果。 最後，該研究對來自 CF 患者和 F508delCftr 純合大鼠的 PA 進行了組織學分析。 總體假設是，在 PAH 中 CFTR 的功能喪失有助於 PAH 的發病機製。

        研究思路：首先，在特發性 PAH (iPAH) 患者和野百合堿誘導的肺動脈高壓 (PH) 大鼠的 PA 中 CFTR 表達降低。此外，在人、豬和大鼠 PA 上使用肌動描記器，研究證明了 CFTR 激活誘導 PA 鬆弛。來自 iPAH 患者和具有野百合堿或慢性缺氧誘導的 PH 的大鼠的 PA 中，CFTR 介導的 PA 鬆弛減少。大鼠體內長期 CFTR 抑製顯著增加右心室收縮壓，這與過度的肺血管細胞原位增殖和血管新生肌化有關。對重度 CF (F508del-CFTR) 患者肺部的病理評估顯示嚴重的 PA 重塑，伴有內膜纖維化和中層肥厚。來自純合 F508delCftr 大鼠的肺表現出肺血管新生肌化。慢性 CFTR 抑製的野百合堿暴露大鼠的右心室收縮壓和舒張末壓升高比載體暴露大鼠更顯著。

        研究結論：PH 人和動物模型中 PA 平滑肌和內皮細胞中 CFTR 的表達顯著降低。 CFTR 抑製會增加血管細胞增殖並強烈降低肺動脈的鬆弛。

        文章出處：

        Le Ribeuz H. Involvement of CFTR in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2021 May 28:2000653. doi: 10.1183/13993003.00653-2020. Epub ahead of print. PMID: 33926975.