病史簡介

        首例報道使用依維莫司治療TSC2突變陽性多灶微結節性肺泡上皮增生女患是有效的。

        該女患表現為癲癇、腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)以及肺病理證實多灶微結節性肺泡上皮增生(MMPH)，基因檢測TSC2突變陽性確診為結節性硬化症(TSC)，口服雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑製劑依維莫司治療後，MMPH和AML明顯減小。另外，依維莫司治療後，反映II型肺泡上皮細胞增生的血清表麵活性蛋白(SP)-A、SP-D降至正常水平。該女患使用依維莫司治療6年，MMPH無複發，SP-A/D仍維持於較低水平。

        MMPH

        MMPH的特征是多中心、邊界清晰的II型肺泡上皮細胞結節性生長，是TSC中一種罕見的肺錯構瘤，最新TSC共識推薦某些情況下全身使用哺乳動物雷帕黴素靶點抑製劑治療TSC。近期有2則病例報道CT顯示疑診MMPH在使用依維莫司治療後病灶有所縮小，但未見有對TSC1/2突變且病理證實為MMPH使用依維莫司治療有效的其他報道，也未涉及治療期間SP-A和SP-D水平的變化。

        本例TSC患者的臨床表現多樣，肺經病理證實為MMPH，口服依維莫司治療6年，CT顯示MMPH病灶縮小，SP-A和SP-D水平降低。

        診治經過

        一18歲女患因胸部CT顯示多個磨玻璃樣陰影轉診至呼吸科，無咳嗽、咳痰、痰血、呼吸困難等症狀。

        既往患有散發性TSC，3歲時因癲癇發作診斷為TSC。有色素脫失斑、麵部血管纖維瘤、室管膜下結節、皮質發育不良、AML和智力低下。

        化驗報告：血清SP-A和SP-D水平升高，而涎液化糖鏈抗原(KL)-6和腫瘤標誌物CEA、CA19-9和SLx-1均在正常範圍;右中葉經支氣管透壁肺活檢的病理結果顯示膨大的立方形細胞排列在塌陷的肺泡間隔內側;基因檢測發現TSC基因突變為NM_000548.5:c.3750C>G p(Thr1250Ter)，確診為TSC伴肺MMPH。

        患者20歲時行經動脈栓塞術治療左側AML，但AML仍有進展。21歲時因癲癇惡化開始接受抗癲癇藥物治療，癲癇呈周期性發作。患者每年行胸部CT檢查顯示肺部MMPH的影像學穩定。28歲時，診斷AML進展和難治性癲癇，開始口服mTOR抑製劑依維莫司治療，劑量為5mg/d，治療6月後複查肺CT顯示肺部病變較之前密度降低，血清SP-A和SP-D水平下降至正常範圍，同時AML病變和麵部血管纖維瘤也縮小，伴意識喪失的癲癇發作次數也減少。

        圖1 18歲時患者肺CT影像

        見兩肺多發隨機分布的大小不等磨玻璃樣結節。

        圖2 經支氣管肺活檢的MMP組織學表現(蘇木精伊紅染色，原始放大×20)

        一種分界性結節病變，由增大的立方體細胞的肺泡襯裏組成。這些細胞有豐富的淡到嗜酸性的細胞質和圓形到橢圓形的細胞核，為增殖的II型肺泡細胞。

        30歲時，口服依維莫司治療滿2年，MMPH和AML病變持續縮小。31歲時，依維莫司劑量提高至10mg/d，目的為消除癲癇發作，但患者的神經症狀、肺部CT圖像、腎髒損害和皮膚損害未再進一步改善，血清SP-A、SP-D、KL-6水平均保持在正常範圍內。服用依維莫司滿2年時，因血紅蛋白A1c從5.7%升高至6.2%開始飲食療法。撰寫本文時患者已34歲時，她堅持口服依維莫司10mg/d，TSC相關症狀穩定。

        圖3 MMPH和AML的CT表現

        (A)(B)18歲未使用依維莫司治療前的MMPH圖像。(C)28歲時在依維莫司開始使用之前的AML影像。(D)(E)MMPH及(F)AML在28歲時，即開始使用依維莫司治療6個月後的影像。(G)(H)MMPH及(I)(AML)在30歲時，即開始使用依維莫司治療2年後。有代表性的病灶以三角(MMPH)和箭頭(AML)顯示。

        表1 患者血清SP-A、SP-D、KL-6水平的變化

        28歲時每日服用5mg依維莫司後，SP-A和SP-D水平下降。

        正常範圍：SP-A 0.0-43.7(ng/mL)，SP-D 0.0-109.9(ng/mL)，KL-6 105.3-401.2(U/mL)。

        個案複習要點

        1. 首例報道基因學明確診斷的TSC患者，伴發組織學證實的MMPH在應用依維莫司治療後的效果以及血清生物標誌物的變化。此外，也是首次顯示依維莫司於MMPH長期療效(6年)的病例報道。

        2. 在使用mTOR抑製劑依維莫司後，患者的幾種TSC表現均有改善，包括與mTOR通路激活密切相關的AML和MMPH;此外，還觀察到mTOR抑製劑可改善TSC的癲癇發作。

        3. 在本病例中觀測到幾個重要的血清生物標誌物發生的一係列變化是很有意義的。在依維莫司治療後，血清SP-A/SP-D水平恢複正常，但血清KL-6水平則無此表現。這些生物標誌物的血清水平不一致可能提示MMPH以Ⅱ型肺泡細胞增殖為特征，而不是以肺泡細胞損傷為特征。

        4. 盡管本病例沒有與MMPH相關的呼吸道症狀或肺功能下降，但呈現的證據表明，當MMPH病變和呼吸道症狀惡化時，依維莫司是治療MMPH的潛在候選藥物。

        我的觀點

        1. 依維莫司在治療TSC相關腎血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤以及癲癇方麵取得一定的療效。

        2.MMPH是係統性硬化症的一肺部表現，通常無症狀，對肺功能影響不大，關於該病的預後意義不詳。

        3.本病案經治發現依維莫司能減少肺泡上皮增生，其療效與意義有待於臨床進一步驗證。

        參考文獻

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