呼吸

全麵認識肺動脈高壓中腸-腸係膜-肺軸

作者:劉少飛 來源:MedSci梅斯 日期:2022-03-28
導讀

肺動脈高壓(PAH)是一種威脅生命的疾病,其特征是血管細胞的過度增殖,包括平滑肌和內皮細胞。增殖過度的細胞最終會阻塞肺部血管,導致不可逆轉的病變,共同推動肺部壓力達到威脅生命的水平。盡管PAH的主要原因還不完全清楚,但一些研究表明它是由慢性肺部炎症引起的,如在病原體感染時觀察到的。

關鍵字: 肺動脈高壓 | 腸道菌群

肺動脈高壓(PAH)是一種威脅生命的疾病,其特征是血管細胞的過度增殖,包括平滑肌和內皮細胞。增殖過度的細胞最終會阻塞肺部血管,導致不可逆轉的病變,共同推動肺部壓力達到威脅生命的水平。盡管PAH的主要原因還不完全清楚,但一些研究表明它是由慢性肺部炎症引起的,如在病原體感染時觀察到的。

奇怪的是,血管內寄生蟲曼氏血吸蟲的感染再現了導致慢性PAH發展的廣泛的肺部炎症的幾個方麵。在全球範圍內,目前有超過2億人被血吸蟲感染,其中約有5%的人因寄生蟲卵誘導的肺部血管湮滅和重塑而患上AH(Sch-PAH)。在進入肺部之前,血吸蟲卵在腸係膜靜脈內釋放,在那裏它們或者穿過腸壁,幹擾腸道微生物群,或者遷移到其他器官,包括肺和肝髒,增加壓力。通過側支循環的自發或手術肝髒旁路可以緩解門靜脈係統的壓力;然而,它也允許病原體、毒素和抗原轉入肺部,最終導致多發性硬化。這篇簡短概述了PAH期間的腸道-腸道-肺軸,特別關注Sch-PAH,並試圖勾勒出病原體易位可能導致慢性肺血管疾病發病的機製。

腸道微生物組及對肺部健康的影響

腸道微生物組的一般方麵人類的胃腸道被各種微生物定植,包括真菌、病毒和細菌,主要屬於韌皮菌門、擬杆菌門、變形杆菌門、放線菌門、軟骨菌門和藍藻門。 這些微生物與宿主細胞有共生關係,對維持胃腸道和整個身體的平衡有很大貢獻,而這些群落的破壞(即菌群失調)與局部和全身炎症性疾病的發展有關,包括自身免疫性疾病、癌症和肺部病症。總的來說,腸道微生物群、環境抗原和人類細胞之間的微調互動。病原體轉位和慢性肺部炎症性疾病。腸道菌群失調和腸係膜炎症對肺動脈高壓的影響。以血吸蟲病為模型研究病原體轉位和肺部微生物組失調。

圖1.影響腸道和肺部微生物組組成的內在和外在因素。人類的腸道和肺部微生物組(或生態係統)是在發育過程中形成的,它們的組成多年來顯著依賴於內在和外在的宿主因素,包括被其他病原體感染。

圖2.通過腸係膜連接腸道和肺部:一個研究不多的十字路口。為了應對胃腸道(GI)通透性的增加(腸漏),一些機會主義微生物,比其他共生微生物(包括大腸杆菌)更有效地進行易位,積累到腹腔、腸係膜淋巴結內,或達到係統循環,引起多器官疾病。淋巴係統在病原體、其分子和毒素進入其他器官(如肺)的生理和病理轉移中占有重要地位;然而,腸係膜循環通過其分支進入門靜脈係統並隨後進入腔靜脈和肺血管,提供了一條重要的腸道-肺溝通途徑。自發的或手術的腸係膜分流可以使腸肺直接溝通,繞過肝髒清除。在有機體間和諧的相互作用下,組織的平衡性得以保存。然而,在不和諧的相互作用下,如在血吸蟲病的慢性階段,宿主就會屈服於疾病。

圖3.血吸蟲病相關PAH(Sch-PAH)中的腸道-腸道-肺軸。長期感染的個體在其腸係膜係統中寄生了成年血吸蟲,這些血吸蟲會產下成千上萬的卵。曼氏血吸蟲成蟲和蟲卵與腸係膜內皮細胞的相互作用,通過減少eNOS(內皮表達一氧化氮[NO]合成酶)和嘌呤受體P2X7R(嘌呤受體X7)的表達和功能,以及通過增加ADP誘導的P2YR1的激活和白細胞粘附和轉入腹腔(右下框),促進內皮功能紊亂。一旦釋放,一半的卵子會主動穿過腸壁,在腸壁和腹腔引起明顯的炎症反應,促使微生物群失調和血管生成(左下角方框)。剩餘的卵子分配到其他器官,包括肝髒,在那裏它們可以阻礙竇狀血管,導致嚴重的炎症和門靜脈高壓的發展。為了應對門靜脈壓力的升高,門靜脈和中靜脈側支循環的形成不僅可以繞過肝髒,還可以使曼氏綜合症的蟲卵、抗原和毒素轉入肺部。雖然很罕見,但也可能發生自發的側支循環的形成(左上角方框)。蟲卵從腸係膜轉入肺部導致肺血管的阻塞、炎症重塑和Sch-PAH的發展,由於其轉變為肌成纖維細胞或間質樣細胞,表現為異常的內皮增生。與BMPRII(骨形態發生蛋白受體2)、Cav-1(穴居蛋白-1)和NO的表達減少以及TGF(轉化生長因子)-β和TLR4(收費類受體4)/CD14介導的信號通路的升高有關(右上框)。

參考文獻:

Oliveira SD.Insights on the Gut-Mesentery-Lung Axis in Pulmonary Arterial Hypertension: A Poorly Investigated Crossroad.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Mar 17:ATVBAHA121316236. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.316236. Epub ahead of print. PMID: 35296152.

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