作為令人關注的SARS-CoV-2變體，B.1.1.529(Omicron，奧密克戎)的出現和快速傳播引起了人們的警惕。特別麻煩的是Omicron受體結合結構域(RBD)中的15個氨基酸替換，因為靶向RBD的抗體(即RBD靶向抗體)是唯一被發現對其他變體保持足夠效力的抗體。為了確定能有效中和Omicron的抗體，來自美國國家過敏與傳染病研究所的研究人員在一項新的研究中評估了RBD靶向抗體結合和中和Omicron的能力，並利用功能試驗和低溫電鏡(cryo-EM)結構確定了它們的識別模式。相關研究結果發表在2022年4月22的Science期刊上，論文標題為“Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529”。

        令人關注的Omicron變體對大多數單克隆抗體以及疫苗接種者和康複者血清的中和有很大的抵抗力。識別對這種變體保持中和效力的單克隆抗體，並了解它們識別的結構機製，應有助於開發保持有效性的疫苗和抗體治療劑。

        Omicron刺突蛋白位於它的融合前構象下的低溫電鏡結構顯示了單個RBD向上構象，RBD替換突變定位在刺突蛋白的外表麵。盡管有這種定位，但RBD替換突變直接位於或相鄰於所有先前確定的RBD靶向中和抗體的表位。這項新的研究顯示，抗體A23-58.1、B1-182.1、COV2-2196、S2E12、A19-46.1、S309和LY-CoV1404仍然對這種新出現的變體保持了大量的中和作用。為了提供結構和功能上的解釋，這些作者確定了抗體-刺突蛋白複合物的低溫電鏡結構，並使用代表15個RBD氨基酸替換中每個的病毒顆粒來描述其功能影響。

        Omicron刺突蛋白的低溫電鏡結構。(A)說明了刺突蛋白的結構域排列的示意圖。在Omicron變體刺突蛋白中存在的突變被標記出來。RBM是受體結合模式的縮寫。(B)Omicron刺突蛋白的低溫電鏡圖，分辨率為2.79埃。原體用不同的紫色色調表示。(C) Omicron刺突蛋白的低溫電鏡結構，表明模式突變在一個原體上的位置。(D)Omicron刺突蛋白RBD在兩個正交方向顯示，突變氨基酸殘基的Cα位置顯示為紅色球體。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7760。

        對於與受體ACE2競爭結合的I類和II類抗體，比如VH1-58衍生性的抗體B1-182.1和S2E12，這些分析顯示有效的中和需要較小的抗體側鏈以適應S477N突變。對於其他抗體，比如LY-CoV555和A19-46.1，這些抗體的表位相鄰於多個RBD氨基酸替換。E484A或Q493R大大降低了LY-CoV555的結合，然而對於A19-46.1來說，這些替換通常是可以容忍的，A19-46.1與刺突蛋白的低溫電鏡結構顯示了兩個RBD向上構象，A19-46.1隻與向上構象的RBD結合。對於在ACE2結合表麵之外結合的III類和IV類抗體---比如A19-61.1、COV2-2130、S309和LY-CoV1404---來說，個別的RBD氨基酸替換一般都是可以容忍的。

        單克隆抗體及其組合有效中和B.1.1.529的結構基礎。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn8897。

        然而，A19-61.1的中和作用被G446S消除了;COV2-2130顯示對Omicron的中和作用大大降低，但沒有一個突變表現出實質性影響;S309保留了對Omicron的效力，盡管對Omicron的BA.2亞型的效力不大(半最大抑製濃度降至1374 ng/ml);LY-CoV1404保留了有效的中和作用(對BA.1和BA.2亞型分別為5.1和0.6 ng/ml)。

        最後，這些作者評估了單克隆抗體的組合，發現有幾個組合，包括B1-182.1和A19-46.1的組合，顯示出中和的協同作用。Omicron刺突蛋白與B1-182.1和A19-46.1的三元複合物的結構表明，B1-182.1誘導首選的向上RBD結合構象以促進A19-46.1的協同結合，這是它們協同作用的基礎。

        綜上所述，盡管Omicron突變簇集在一起，但它們幾乎影響了所有已知的RBD靶向中和抗體。這項新的研究揭示了選定的RBD導向的抗體---比如S2E12和LY-CoV1404---保持對Omicron有效中和的結構基礎。這些作者進一步確定了可用於治療的抗體組合，並證實了這些組合如何克服廣泛的刺突蛋白突變。